Название: Клиническая оценка результатов лабораторных исследований - Учебное пособие

Жанр: Медицина

Рейтинг:

Просмотров: 1476

Страница: | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 |



ИССЛЕДОВАНИЕ ОНКОМАРКЕРОВ

К маркерам злокачественного роста относятся вещества разной природы: антигены, гормоны, ферменты, гликопротеины, липиды, белки, метаболиты. Синтез маркеров обусловлен особенностями метаболизма раковой клетки, которые обеспечивают ее автономность, агрессивность роста, способность к метастазированию. Анормальная экспрессия генома — один из основных механизмов продукции маркеров опухолевыми клетками, который обусловливает синтез эмбриональных, плацентарных и эктопических ферментов, антигенов и гормонов. Известен широкий спектр маркеров при различных локализациях рака, однако лишь единичные могут в какой-то мере соответствовать понятию «идеальный маркер».

Диагностическая значимость опухолевого маркера зависит от его чувствительности и специфичности. Пока не существует опухолевых маркеров, отвечающих определению идеальных, т.е. маркеров с почти 100 % специфичностью (не обнаруживаемых при доброкачест-

338

венных заболеваниях и у здоровых людей) и 100 % чувствительностью (обязательно выявляемых даже на ранних стадиях развития опухоли). При исследовании онкомаркеров большое значение имеет такое понятие, как Cut-off (отсекающий уровень). Cut-off представляет собой допускаемую верхнюю границу концентрации опухолевого маркера у здоровых людей и у пациентов с доброкачественными опухолями. Cut-off не имеет фиксированного значения и может изменяться в соответствии с назначением теста. Если ставится задача выявить как можно больше пациентов с опухолями, Cut-off должен быть установлен на низком уровне для увеличения чувствительности, ценой неизбежного увеличения процента ложноположи-тельных результатов (уменьшения специфичности). Если необходимо увеличить вероятность соответствия положительного результата теста наличию опухоли, Cut-off следует установить на высоком уровне для увеличения специфичности за счет увеличения процента ложноотри-цательных результатов (уменьшения чувствительности).

Для большинства онкомаркеров установлены унифицированные значения Cut-off, которых придерживаются наиболее авторитетные исследователи и производители соответствующих реагентов.

В данном разделе будут изложены клиническая значимость и оценка результатов исследований основной группы онкомаркеров, применяемых в клинической практике. Описание таких онкомаркеров, как простатическая фракция кислой фосфатазы, ферритин, см. в главе 4 «Биохимические исследования», а онкомаркеры тиреоглобулин, кальцитонин, паратгор-мон, инсулин, гастрин и др. будут рассмотрены в главе 9 «Гормональные исследования».

Альфа-фетопротеин (АФП) в сыворотке

Содержание АФП в сыворотке в норме у взрослых — до 10 МЕ/мл; у беременных с 8 нед его содержание повышается и составляет во II—III триместре 28—120 МЕ/мл; у новорожденных в первые сутки жизни — до 100 МЕ/мл.

АФП — онкомаркер, гликопротеин, вырабатываемый желточным мешком эмбриона. Время полужизни 7 сут. АФП как онкомаркер имеет следующее клиническое применение: во-первых, для выявления и мониторинга первичной гепатоцеллюлярной карциномы, которая возникает, как правило, в цирротической печени; во-вторых, для выявления тератоблас-томы яичка и, в-третьих, для оценки эффективности терапии этих заболеваний. Повышение уровня АФП при гепатоцеллюлярном раке печени у 50 % больных выявляется на 1—3 мес раньше, чем появляются клинические признаки заболевания. Уровень АФП при первичной карциноме печени более 15 МЕ/мл выявляется в 95 % случаев, 15—100 МЕ/мл — в 12 %, 100-1000 МЕ/мл - в 14 %, 1000-10 000 МЕ/мл - в 29 %, 10 000-100 000 МЕ/мл - в 39 % случаев. При метастатическом поражении печени уровень АФП более 15 МЕ/мл обнаруживается в 9 % случаев, 15—100 МЕ/мл — в 7 %, 100—1000 МЕ/мл — в 2 % случаев [Lamertz R. etal., 1991].

Уровень АФП в крови не коррелирует с массой опухоли менее 2 кг, однако при опухолях больше 5 кг отмечается 100 % корреляция. Содержание АФП хорошо коррелирует с ответом на химиотерапевтическое лечение гепатомы, значительное снижение свидетельствует о терапевтической эффективности. Однако в связи с тем, что полный эффект химиотерапии, как правило, отсутствует, нормализации уровня АФП в крови больных не наблюдается. Удаление гепатомы сопровождается резким уменьшением содержания АФП в крови, персисти-рующее его увеличение говорит о нерадикальности хирургического лечения.

Повышенный уровень АФП определяется также у 9 % пациентов с метастатическим поражением печени при злокачественных опухолях молочной железы, бронхов и колоректаль-ной карциноме, при гепатитах различной этиологии (повышение при этом носит временный характер).

Определение содержания АФП в сыворотке применяют:

для диагностики и мониторинга лечения гепатоцеллюлярного рака;

для диагностики герминогенных опухолей;

для диагностики метастазов любой опухоли в печень;

для скрининга в группе высокого риска (цирроз печени, гепатит, дефицит альфа-1- антитрипсина);

для пренатальной диагностики (пороки развития нервного канала, синдром Дауна у плода);

для оценки степени зрелости плода.

22-          339

Раково-эмбриональный антиген (РЭА) в сыворотке

Содержание РЭА в сыворотке в норме составляет 0—5 нг/мл; у страдающих алкоголизмом — 7—10 нг/мл; у курящих — 5—10 нг/мл.

РЭА — гликопротеин, формируемый при эмбриональном развитии в желудочно-кишечном тракте. На уровень РЭА влияют курение и в меньшей степени прием алкоголя. Небольшое повышение уровня РЭА наблюдается у 20—50 % больных с доброкачественными заболеваниями кишечника, поджелудочной железы, печени и легких. Основное применение РЭА — мониторинг развития заболевания и эффективности терапии у больных с колоректальной карциномой. Чувствительность теста составляет [Lamertz R. et al., 1991] при:

колоноректальном раке — 50 % при концентрации более 7,0 нг/мл;

раке печени — 33 % при концентрации более 7,0 нг/мл;

раке молочной железы — 28 % при концентрации более 4,2 нг/мл;

раке желудка — 27 % при концентрации более 7,0 нг/мл;

раке легких — 22 % при концентрации более 7,4 нг/мл.

Уровень РЭА в сыворотке крови больных раком толстой кишки коррелирует со стадией заболевания и служит показателем эффективности оперативного вмешательства, химио- и лучевой терапии. РЭА может использоваться в качестве раннего индикатора рецидивов и метастазов. При нелеченных злокачественных опухолях уровень РЭА постоянно увеличивается, причем в начальной стадии его рост имеет выраженный характер.

Повышенный уровень РЭА может сопровождать рак поджелудочной железы. Чувствительность и специфичность РЭА для диагностики рака поджелудочной железы составляют соответственно 63,3 и 81,7 %. Однако содержание РЭА увеличивается у части больных при панкреатите, что снижает ценность использования этого маркера при раке поджелудочной железы.

Повышенный уровень РЭА выявляется у 30—50 % больных раком молочной железы, у 33—36 % больных раком легкого. Уровень РЭА может повыситься при хронических заболеваниях легких, аутоиммунных заболеваниях, но после выздоровления этот уровень нормализуется.

Содержание РЭА в сыворотке:

▲ мониторинг течения и лечения рака прямой кишки (повышение концентрации до 20 нг/мл — диагностический признак злокачественных опухолей различной локализации);

к мониторинг опухолей желудочно-кишечного тракта, опухолей легких, опухолей молочной железы;

к ранняя диагностика рецидивов и метастазов рака;

к мониторинг в группах риска (цирроз, гепатит, панкреатит).

Карбогидратный антиген СА-19-9 в сыворотке

Содержание СА-19-9 в сыворотке в норме — до 37 МЕ/мл.

СА-19-9 — гликопротеин, обнаруживаемый в фетальном эпителии поджелудочной железы, желудка, печени, тонкой и толстой кишки, легких. СА-19-9 выводится исключительно с желчью, поэтому даже незначительный холестаз может быть причиной значительного повышения его уровня в крови. Повышение концентрации СА-19-9 может наблюдаться также при доброкачественных и воспалительных заболеваниях желудочно-кишечного тракта и печени (до 100 и даже 500 МЕ/мл), при муковисцидозе. Как онкомаркер СА-19-9 имеет чувствительность 82 % в случае карциномы поджелудочной железы. Не обнаружено корреляции между концентрацией маркера и массой опухоли. Вместе с тем его уровень выше 10 000 МЕ/мл свидетельствует о наличии отдаленных метастазов. Исследование уровня СА-19-9 в динамике дает ценную информацию для оценки эффективности хирургического лечения и определения прогноза. При невысоком уровне СА-19-9 в крови (64—690 МЕ/мл) продолжительность жизни составляет в среднем 17 мес, при уровне 75—24 000 МЕ/мл — 4мес [StaabH.J., 1986].

СА-19-9 имеет чувствительность от 50 до 75 % при гепатобилиарной карциноме. В настоящее время СА-19-9 является вторым по значимости маркером (после РЭА) для диагнос-

340

тики карциномы желудка. Его повышение наблюдается у 42—62 % больных раком желудка. Чувствительность СА-19-9 составляет:

у больных раком поджелудочной железы — 82 % при Cut-off более 80 МЕ/мл;

у больных раком печени — 76 % при Cut-off более 80 МЕ/мл;

у больных раком желудка — 29 % при Cut-off более 100 МЕ/мл;

у больных колоноректальным раком — 25 % при Cut-off более 80 МЕ/мл [Staab H.J., 1986].

Определение содержания СА-19-9 в сыворотке применяют:

для диагностики и мониторинга лечения рака поджелудочной железы;

для раннего обнаружения метастазирования опухоли поджелудочной железы;

для мониторинга рака толстой кишки, желудка, желчного пузыря и желчных протоков.

Муциноподобный ассоциированный антиген (МСА) в сыворотке

Содержание МСА в сыворотке в норме составляет до 11 МЕ/мл.

МСА — опухолеассоциированный антиген, присутствующий в клетках молочной железы. Представляет собой сывороточный муцин-гликопротеид. Концентрация МСА в сыворотке увеличивается при раке молочной железы и у 20 % больных с доброкачественными заболеваниями молочной железы. МСА применяют для мониторинга течения карциномы молочной железы. При уровне Cut-off 11 МЕ/мл МСА имеет специфичность 84 % и чувствительность до 80 % в зависимости от клинической стадии опухоли [Caffier H., 1992]. При сочетании его определения с другими маркерами чувствительность не повышается. Исследование МСА применяют для мониторинга эффективности оперативного, химио- и лучевого лечения рака молочной железы.

Содержание МСА в сыворотке:

а мониторинг больных раком молочной железы;

а диагностика отдаленных метастазов рака молочной железы.

Раковый антиген СА-125 в сыворотке

Содержание СА-125 в сыворотке в норме у здоровых лиц составляет до 35 МЕ/мл; при беременности сроком 1—2 нед — до 100 МЕ/мл.

СА-125 — гликопротеин, присутствующий в серозных оболочках и тканях. Концентрация антигена повышается при заболеваниях этих тканей, беременности и менструации. Значительное увеличение уровня СА-125 в крови наблюдается иногда при различных доброкачественных гинекологических опухолях, а также при воспалительных процессах, вовлекающих придатки. Незначительный подъем уровня этого маркера выявляется также в I триместре беременности, при различных аутоиммунных заболеваниях, гепатите, хроническом панкреатите и циррозе печени. Применяют главным образом для мониторинга рака яичников и диагностики его рецидивов. При уровне Cut-off 65 МЕ/мл СА-125 имеет чувствительность до 87 % в зависимости от стадии и гистологического типа опухоли. У 83 % больных раком яичника его уровень составляет в среднем 124—164 МЕ/мл [Mier W. et al., 1990]. Регрессия опухоли или удаление ее хирургическим путем сопровождается уменьшением содержания СА-125 в крови. СА-125 коррелирует с ремиссией заболевания при химио- и химиолучевом лечении. Повышение уровня СА-125 в крови связано с прогресси-рованием опухолевого процесса.

Опухоли желудочно-кишечного тракта, карцинома бронхов и карцинома молочной железы могут также в некоторых случаях быть причиной значительного подъема уровня СА-125.

Определение содержания СА-125 в сыворотке применяют:

а для диагностики рецидивов рака яичника;

а для мониторинга лечения и контроль течения рака яичников;

а для диагностики новообразований родовых путей, брюшины, плевры;

а для диагностики серозного выпота в полости (перитонит, плеврит);

а для диагностики эндометриоза.

341

Карбогидратный антиген СА-72-4 в сыворотке

Содержание СА-72-4 в сыворотке в норме у здоровых лиц составляет 0—4,0 МЕ/мл.

СА-72-4 — муциноподобный опухолеассоциированный антиген метастазирующих опухолевых клеток. Повышение его концентрации характерно для рака желудка, яичников и легких. Особенно высокая концентрация в крови определяется при карциноме желудка. При уровне Cut-off 3 МЕ/мл СА-72-4 имеет специфичность 100 % и предельную чувствительность 48 % для карциномы желудка при дифференциации ее с доброкачественными желудочно-кишечными заболеваниями [Mann К., 1988]. СА-72-4 является полезным маркером для мониторинга течения заболевания и эффективности терапии при карциноме желудка. Определение СА-72-4 имеет особое значение при слизеобразующей карциноме яичника. Повышенный уровень СА-72-4 изредка обнаруживается при доброкачественных и воспалительных процессах.

Определение содержания СА-72-4 в сыворотке применяют:

к для мониторинга бронхогенного немелкоклеточного рака легкого;

для мониторинга лечения и контроль течения рака желудка; А для диагностики рецидивов рака желудка;

для мониторинга лечения и контроль течения муцинозного рака яичника.

Раковый антиген СА-15-3 в сыворотке

Содержание СА-15-3 в сыворотке в норме у здоровых лиц составляет до 27 МЕ/мл; в III триместре беременности — до 40 МЕ/мл.

СА-15-3 — антиген мембраны клеток метастазирующей карциномы молочной железы. У здоровых лиц может определяться на эпителии секретирующих клеток и в секретах. СА-15-3 обладает достаточно высокой специфичностью по отношению к карциноме молочной железы в сравнении с ее доброкачественными заболеваниями. Лишь иногда выявляется небольшое повышение маркера (до 50 МЕ/мл) у больных циррозом печени. СА-15-3 главным образом используют для мониторинга течения заболевания и эффективности лечения рака молочной железы [Stieber P. et al., 1988]. При прочих опухолях (карцинома яичников, шейки матки и эндометрия) повышение уровня маркера наблюдается только на поздних стадиях развития.

Определение концентрации СА-15-3 используют для мониторинга лечения и диагностики рецидивов рака молочной железы и легких.

Бета-хорионический гонадотропин (р-ХГ) в сыворотке

Содержание р-ХГ в сыворотке в норме: у взрослых — до 5 МЕд/л; при беременности 7— 10 дней - более 15 МЕд/л, 30 дней - 100-5000 МЕд/л, 10 нед - 50 000-140 000 МЕд/л, 16 нед - 10 000-50 000 МЕд/л.

Р-ХГ — гликопротеид, выделяемый синцитиальным слоем трофобласта во время беременности. Он поддерживает активность и существование желтого тела, стимулирует развитие эмбриобласта. Выделяется с мочой. Обнаружение р-ХГ в сыворотке служит методом ранней диагностики беременности и патологии ее развития. В онкологии определение р-ХГ используется для контроля за лечением трофобластических и герминогенных опухолей. Период полужизни р-ХГ — 3 дня. У мужчин и небеременных женщин патологическое повышение уровня р-ХГ является признаком наличия злокачественной опухоли. Заболевания и состояния, при которых изменяется уровень р-ХГ в крови, представлены в табл. 7.50.

Чувствительность определения уровня р-ХГ в крови при карциноме яичника и плаценты — 100 %, при хорионаденоме — 97 %, при несеминоматозных герминомах — 48—86 %, при семиноме — 7—14 %. Повышенный уровень р-ХГ наблюдается у 100 % больных с опухолями трофобласта и у 70 % больных с несеминоматозными опухолями яичка, содержащими элементы синцитиотрофобласта. Опухоль, содержащая 104—105 трофобластических клеток, продуцирует 1 МЕд/л Р-ХГ, определяемого в крови или моче [Стрижаков А.Н., Баев О.Р., 1995]. Снижение уровня р-ХГ при лечении трофобластических опухолей может служить критерием эффективности терапии и благоприятного прогноза, поскольку подавляется рост наиболее агрессивных элементов опухоли.

Среди плацентарных трофобластических опухолей распространенность неинвазивной хорионаденомы составляет 1 случай на 2000 беременностей, а инвазивной хорионаденомы и хорионэпителиомы — 1 случай на 100 000 беременностей.

342

Герминомы яичек относятся к одним из наиболее частых онкологических заболеваний молодых мужчин (20—34 лет). В связи с тем, что гистологический тип опухоли может меняться в ходе терапии, рекомендуется проводить сочетанное определение р-ХГ и АФП при герминомах. Семиномы, дисгерминомы и дифференцированные тератомы всегда АФП-нега-тивны, опухоли желчного мешка в чистом виде всегда АФП-позитивны, в то время как карциномы или комбинированные опухоли в зависимости от массы эндодермальных структур могут быть либо АФП-позитивными, либо АФП-негативными. Таким образом, для термином р-ХГ является более важным маркером, чем АФП. Совместное определение АФП и р-ХГ особенно показано в ходе лечения термином. Профили этих двух маркеров могут не совпадать. Концентрация АФП снижается до нормальных значений в течение 5 дней после радикальной операции, отражая уменьшение общей массы опухоли. После химиотерапии или радиотерапии, напротив, концентрация АФП отразит лишь уменьшение числа АФП-про-дуцирующих клеток, а так как клеточный состав термином смешанный, определение β-xr необходимо для оценки эффективности терапии.

Сочетанное определение АФП и β-xr позволяет достичь чувствительности 86 % при диагностике рецидивов несеминоматозных опухолей яичка. Возрастающая концентрация АФП и/или β-xr указывает (часто на несколько месяцев раньше других диагностических методов) на прогрессирование опухоли и, следовательно, на необходимость изменения лечения. Изначально высокие значения АФП и β-xr в крови говорят о плохом прогнозе.

Таблица  7.50. Заболевания и состояния, при которых изменяется уровень Р-ХГ в крови

 

Увеличение концентрации

Снижение концентрации

Беременность

Снижение    концентрации    относительно

Герминогенные опухоли (хорионэпителиома)

фазы беременности свидетельствует о на-

Пузырный занос

личии:

Пороки развития нервного канала плода, синдром Дауна

• внематочной беременности;

При неполном удалении плодного яйца во время аборта

• повреждении плаценты во время бере-

Трофобластическая опухоль

менности;

Тератома яичка

• угрозе выкидыша

Многоплодная беременность

 

Менопауза

 

Эндокринные нарушения

 

Семинома

 

Антиген плоскоклеточной карциномы (SCC) в сыворотке

Содержание SCC в сыворотке в норме — до 2 нг/мл.

Антиген плоскоклеточной карциномы представляет собой гликопротеид с молекулярной массой 42 000 дальтон. Наиболее часто определение этого маркера применяют для мониторинга течения и эффективности терапии плоскоклеточной карциномы шейки матки (чувствительность 70—85 %), носоглотки и уха. SCC является маркером выбора для мониторинга течения и эффективности терапии плоскоклеточной карциномы шейки матки [Meier W. et al., 1989]. Определение уровня SCC в крови позволяет не только обнаружить рецидив на ранней стадии, но отражает реакцию уже обнаруженной карциномы на проводимую терапию. Повышенный уровень SCC выявляется в 17 % случаев немелкоклеточного рака и в 31 % случаев плоскоклеточной карциномы легких (95 % специфичности). Курение не оказывает влияния на уровень SCC.

Простатический специфический антиген (ПСА) в сыворотке

Содержание ПСА в сыворотке в норме: у мужчин до 40 лет — до 2,5 нг/мл, после 40 лет — до 4,0 нг/мл.

ПСА — гликопротеид, выделяемый клетками эпителия канальцев предстательной железы. В связи с тем что ПСА образуется в парауретральных железах, только очень малые количества его могут обнаруживаться у женщин. Период полужизни ПСА составляет 2—3 дня.

343

Значительное повышение уровня ПСА в сыворотке иногда обнаруживается при гипертрофии предстательной железы, а также при воспалительных ее заболеваниях. При уровне Cut-off 10 нг/мл специфичность по отношению к доброкачественным заболеваниям предстательной железы составляет 90 % [Ambruster D., 1993]. Пальцевое ректальное исследование, цистоскопия, колоноскопия, трансуретральная биопсия, лазерная терапия, задержка мочи также могут вызвать более или менее выраженный и длительный подъем уровня ПСА. Влияние этих процедур на уровень ПСА максимально выражено на следующий день после их проведения, причем наиболее значительно — у больных с гипертрофией железы. Исследование ПСА в таких случаях рекомендуется проводить не ранее чем через 7 дней после проведения перечисленных процедур.

Исследование ПСА применяют для диагностики и мониторинга лечения рака предстательной железы, при котором его концентрация увеличивается, а также для мониторинга состояния пациентов с гипертрофией железы в целях как можно более раннего обнаружения рака этого органа. Уровень ПСА выше 4,0 нг/мл обнаруживается примерно у 80—90 % больных раком и у 20 % больных аденомой предстательной железы. Таким образом, повышение уровня ПСА в крови не всегда свидетельствует о наличии злокачественного процесса. В нашей стране у 50 % больных доброкачественная гиперплазия предстательной железы сопровождается хроническим простатитом. Увеличение уровня ПСА в крови у больных раком этого органа происходит быстрее, чем у больных с доброкачественной гиперплазией. Уровень общего ПСА более 50 нг/мл указывает на экстракапсулярную инвазию в 80 % случаев и поражение региональных лимфатических узлов у 66 % больных раком предстательной железы. Имеется корреляция между уровнем ПСА в крови и степенью злокачественности опухоли. В настоящее время считается, что увеличение ПСА до 15 нг/мл и выше вместе с низко-дифференцированным типом опухоли в 50 % случаев указывает на экстракапсулярную инвазию и должно приниматься во внимание при определении объема оперативного вмешательства. При значениях ПСА от 4 до 15 нг/мл частота выявления рака составляет 27—33 %. Значения ПСА выше 4 нг/мл отмечаются у 63 % больных раком предстательной железы стадии Т1 и у 71 % больных — стадии Т2.

Мониторинг концентрации ПСА обеспечивает более раннее обнаружение рецидива и метастазирования, чем прочие методы. При этом изменения даже в пределах границ нормы являются информативными. После тотальной простатэктомии ПСА не должен выявляться, его обнаружение свидетельствует об остаточной опухолевой ткани, региональных или отдаленных метастазах. Следует учитывать, что уровень остаточной концентрации лежит в пределах от 0,05 до 0,1 нг/мл, любое превышение этого уровня указывает на рецидив. Уровень ПСА определяют не ранее чем через 60—90 дней после операции в связи с возможными лож-ноположительными результатами из-за незавершенного клиренса ПСА, присутствовавшего в крови до простатэктомии.

При эффективной лучевой терапии уровень ПСА должен снижаться в течение первого месяца в среднем на 50 %. Его уровень снижается и при проведении эффективной гормональной терапии. Контроль за уровнем ПСА у больных с леченным раком предстательной железы следует проводить каждые 3 мес, что позволяет своевременно выявить отсутствие эффекта от проводимой терапии.

Определение уровня ПСА в сыворотке применяют для диагностики и мониторинга лечения рака предстательной железы, а также в качестве диспансерного теста у всех мужчин старше 50 лет.

Свободный простатический специфический антиген (сПСА) в сыворотке

Содержание сПСА в сыворотке в норме составляет более 15 % от общего ПСА.

Клиническая ценность определения ПСА в крови значительно возрастает при определении различных его форм, соотношение которых соответствует виду патологического процесса, протекающего в предстательной железе. В сыворотке крови ПСА содержится в двух формах: свободной и связанной с различными антипротеазами. Большая часть ПСА находится в комплексе с альфа-1-антихимотрипсином. Незначительная часть ПСА связана с альфа-2-макроглобулином и не определяется обычными ИФА методами. Уровень свободного ПСА меняется в зависимости как от индивидуальных особенностей организма, так и от вида заболевания предстательной железы. При раке железы в клетках опухоли не только повышается продукция ПСА, но и значительно возрастает синтез альфа-1-антихимотрипсина, в результа-

344

те чего увеличивается количество связанной и снижается содержание свободной фракции ПСА при увеличении общей концентрации этого антигена. В результате содержание свободной фракции ПСА в сыворотке крови при раке предстательной железы значительно ниже, чем в норме и при доброкачественном процессе. На этом основана дифференциальная диагностика рака и гиперплазии этого органа.

Сущность исследования заключается в параллельном определении общего ПСА и свободной фракции ПСА и расчете процента их соотношения:

Свободный ПСА                ■

Общий ПСА       • 10° %-

Определение свободной фракции ПСА показано при увеличении общего ПСА. При значениях этого соотношения ниже 15 % требуется проведение УЗИ и биопсии. Если этот показатель выше 15 %, необходимы наблюдение и повторное обследование через 6 мес.

Нейронспецифическая енолаза (NSE) в сыворотке

Содержание NSE в сыворотке у здоровых лиц в норме — до 13,2 нг/мл.

NSE — цитоплазматический гликолитический фермент, присутствующий в клетках ней-роэктодермального происхождения, нейронах головного мозга и периферической нервной ткани. Повышение содержания NSE в сыворотке имеет место при мелкоклеточном раке легкого и нейробластомах, лейкозах, после лучевой и рентгенотерапии, после рентгенологического обследования. Концентрация NSE до 20 нг/мл и более может встречаться при доброкачественных заболеваниях легких, поэтому для клинической диагностики злокачественных заболеваний предпочтителен выбор уровня Cut-off — более 25 нг/мл [Ebert W. et al. 1990]. Необходимо помнить, что NSE присутствует в эритроцитах, поэтому гемолиз завышает результаты исследования.

NSE-тест наиболее показан для диагностики и мониторинга эффективности терапии при мелкоклеточном раке легкого. Уровень NSE выше 25 нг/мл отмечается у 60 % больных и выше 70 нг/мл — у 40 % больных с мелкоклеточным раком легкого. Сочетанное определение NSE и CYFRA-21-1 увеличивает чувствительность диагностики карциномы легкого до 62 %, в то время как при комбинации NSE и РЭА достигается чувствительность 57 %.

Уровень NSE является ценным показателем при нейробластоме. При уровне Cut-off 25 нг/мл чувствительность по отношению к данной опухоли составляет 85 % [Cooper E.H. et al., 1987].

Определение уровня NSE в сыворотке необходимо для диагностики и мониторинга лече-' ния мелкоклеточного рака легкого, нейробластомы.

Фрагмент цитокератина-19 (CYFRA-21-1) в сыворотке

Содержание CYFRA-21-1 в сыворотке у здоровых лиц в норме до 3,3 нг/мл.

Цитокератины — нерастворимые каркасные белки. В отличие от цитокератинов фрагменты цитокератина растворимы в сыворотке. Цитокератины играют важную роль в дифференциации тканей. CYFRA-21-1 обладает хорошей специфичностью по отношению к доброкачественным заболеваниям легких, уровень Cut-off 3,3 нг/мл обеспечивает специфичность 95 %. Незначительный подъем уровня CYFRA-21-1 до 10 нг/мл обнаруживается при прогрессирующих доброкачественных заболеваниях печени и особенно при почечной недостаточности [Hasholzner U. et al., 1993].

CYFRA-21-1 является маркером выбора для немелкоклеточной карциномы легкого. При специфичности 95 % CYFRA-21-1 имеет значительно более высокую чувствительность (49 %), чем РЭА (29 %). Чувствительность CYFRA-21-1 при плоскоклеточной карциноме легких заметно выше (60 %), чем чувствительность РЭА (18 %). CYFRA-21-1 и РЭА обнаруживают сходную диагностическую чувствительность (42 и 40 % соответственно) при адено-карциноме легких. Сочетание этих двух маркеров увеличивает чувствительность до 55 % [Hasholzner U. et al., 1993].

CYFRA-21-1 — наиболее эффективный из всех известных маркеров для мониторинга течения мышечно-инвазивной карциномы мочевого пузыря. При специфичности 95 % CYFRA-21-1 имеет чувствительность 56 % для инвазивных опухолей всех стадий. Чувствительность

345

CYFRA-21-1 зависит от стадии заболевания: 4 % — в I стадии, более 33 % — во II стадии, 36 % — в III стадии и до 73 % — в IV стадии рака мочевого пузыря [Broers J.L. et al., 1987].

Более 50 % опухолей мочевого пузыря не инфильтрируют мышечный слой. Они легко обнаруживаются при урологическом обследовании. Труднее диагностировать инвазивные опухоли. Мониторинг маркера CYFRA-21-1 во многих случаях позволяет диагностировать такие формы карцином мочевого пузыря.

Опухолевый антиген мочевого пузыря (ВТА) в моче

ВТА в норме в моче не обнаруживается.

Рак мочевого пузыря занимает четвертое место по распространенности форм рака у мужчин и девятое — у женщин. Каждый пятый пациент в настоящее время умирает от этого заболевания в течение 5 лет. Определение ВТА в моче является скрининговым методом для диагностики рака мочевого пузыря, а также для динамического наблюдения за пациентами после оперативного лечения. Антиген выявляется у 70—80 % больных при раке мочевого пузыря в стадии Т1-Т2-ТЗ [Jonston В. et al., 1997]. При эффективном оперативном лечении ВТА в моче исчезает, его появление свидетельствует о рецидиве заболевания. Следует иметь в виду, что исследование на выявление опухолевого антигена мочевого пузыря может быть ложноположительным при гломерулонефрите, инфекциях и травмах мочевыводящих путей [Escaf-Barmadah S. et al., 1998].

Бета-2-микроглобулин в сыворотке и моче

Содержание бета-2-микроглобулина в норме: в сыворотке крови — 660—2740 нг/мл, в моче — 3,8—251,8 нг/мл.

Бета-2-микроглобулин (р2-МГ) — низкомолекулярный белок поверхностных антигенов клеточных ядер. Присутствие его в сыворотке обусловлено процессами деградации и репарации отдельных элементов клеток. Р2-МГ свободно проходит через мембрану почечных клубочков, 99,8 % его затем реабсорбируется в проксимальном отделе почечных канальцев. Период полураспада бета-2-микроглобулина составляет приблизительно 40 мин. Уменьшение клубочковой фильтрации способствует повышению уровня Р2-МГ в сыворотке крови, нарушение функции почечных канальцев приводит к экскреции больших количеств Р2-МГ с мочой. Верхний предел реабсорбционной способности почечных канальцев достигается при концентрации Р2-МГ в сыворотке 5000 нг/мл [Bataille R. et al., 1992]. К состояниям, при которых повышается уровень сывороточного р2-МГ, относятся: аутоиммунные заболевания, нарушения клеточного иммунитета (например, пациенты со СПИДом), состояния после трансплантации органов. Повышение уровня Р2-МГ в спинномозговой жидкости у больных с лейкемией свидетельствует о вовлечении в процесс ЦНС. Определение Р2-МГ в крови и моче проводят больным при диагностике гломерулонефрита и канальцевых нефропатий, а также для выяснения прогноза у пациентов с неходжкинскими лимфомами и в особенности у пациентов с множественной миеломой (больные с повышенным уровнем имеют значительно более низкую продолжительность жизни, чем больные с нормальными значениями).

Определение р2-МГ необходимо для мониторинга лечения гемобластозов, миеломы, контроля активации лимфоцитов при трансплантации почки.

Концентрация бета-2-микроглобулина в крови повышается при почечной недостаточности, острых вирусных инфекциях, иммунодефицитах, в том числе СПИДе, аутоиммунных заболеваниях, гемобластозах (В-клеточных), миеломе, острых лейкозах и лимфомах с поражением ЦНС.

Концентрация бета-2-микроглобулина в моче повышается при диабетической нефропатий, интоксикации тяжелыми металлами (соли кадмия).

Алгоритм исследования на онкомаркеры (ОМ)

Специфичность ОМ — процент здоровых лиц и больных с доброкачественными новообразованиями, у которых тест дает отрицательный результат.

Чувствительность ОМ — процент результатов, которые являются истинно положительными в присутствии данной опухоли.

346

Таб л

и ц а

7.51

. Определение

опухолевых маркеров

 

 

 

 

Опухоль (локализация)

Маркер

 

РЭА

1

СА-19-9

СА-72-4

СА-125

СА-15-3

НСЕ

МСА

SCC

Syfra-21-l

и. X

а.

ПСА

 

р

Рак толстой кишки (прямой кишки)

 

D

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рак поджелудочной железы

О

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рак желудка

а

 

О

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рак пищевода

о

 

 

 

 

 

 

 

О

 

 

 

 

 

Гепатокарцинома

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рак билиарных протоков

 

D

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рак молочной железы

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рак яичников

о

 

 

D

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рак шейки матки

D

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Мелкоклеточный рак легкого

О

 

 

 

 

 

 

 

а

 

 

 

 

Немелкоклеточный рак легкого

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рак простаты

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рак мочевого пузыря

 

 

 

 

 

 

 

 

 

о

 

 

 

 

Рак щитовидной железы

О

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Опухоли носоглотки

о

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Герминогенные опухоли яичка и яичника

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Хорионкарцинома

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Условные обозначения:

■ — высокая степень значимости маркера для конкретной опухоли;

D — средняя степень значимости для конкретной опухоли;

О — дополнительный маркер для конкретной опухоли.

 

i

Пороговая концентрация (Cut-off) — верхний предел концентрации ОМ у здоровых лиц и больных незлокачественными новообразованиями.

Факторы, влияющие in vitro на уровень ОМ в крови:

условия хранения сыворотки (нужно хранить в холоде);

время между взятием образца и центрифугированием (не более 1 ч);

гемолизированная и иктеричная сыворотка (повышается уровень нейроспецифической енолазы — НСЕ);

контаминация образца (повышается уровень раково-эмбрионального антигена — РЭА и карбогидратного антигена — СА-19-9);

прием лекарственных препаратов (повышают уровень простатического антигена — ПСА: аскорбиновая кислота, эстрадиол, ионы 2- и 3-валентных металлов, аналоги гуа- нидина, нитраты, митамицин).

Факторы, влияющие in vivo на уровень ОМ в крови:

продукция опухолью ОМ;

выделение в кровь ОМ;

масса опухоли;

347

кровоснабжение опухоли;

суточные вариации (взятие крови на исследование в одно и то же время);

положение тела в момент взятия крови;

влияние инструментальных исследований (рентгенография повышает НСЕ, колоно- скопия, пальцевое исследование — ПСА; биопсия — альфа-фетопротеина — АФП);

катаболизм ОМ — функционирование почек, печени, холестаз;

алкоголизм, курение.

Определение ОМ в клинической практике:

дополнительный метод диагностики онкологических заболеваний в комбинации с дру гими методами исследований;

ведение онкологических больных — мониторинг терапии и контроль течения заболева ния, идентификация остатков опухоли, множественных опухолей и метастазов (кон центрация ОМ может быть повышена после лечения за счет распада опухоли, поэтому исследование проводить спустя 14—21 дней после начала лечения);

раннее обнаружение опухоли и метастазов (скрининг в группах риска — ПСА и АФП);

прогноз течения заболевания.

Схема рационального использования ОМ для диагностики онкологических заболеваний приведено в табл. 7.51.

Схема назначения исследований ОМ:

определить уровень ОМ перед лечением и в дальнейшем исследовать те онкомаркеры, которые были повышены;

после курса лечения (операции) исследовать через 2—10 дней (соответственно перио ду полужизни маркера) с целью установления исходного уровня для дальнейшего мо ниторинга;

для оценки эффективности проведенного лечения (операции) провести исследование спустя 1 мес;

дальнейшее изучение уровня ОМ в крови проводить с интервалом в 3 мес в течение 1—2 лет, далее с интервалом 6 мес в течение 3—5 лет;

проводить исследование ОМ перед любым изменением лечения;

определить уровень ОМ при подозрении на рецидив и метастазирование;

определить уровень ОМ через 3—4 нед после первого выявления повышенной кон центрации.

Для рационального использования опухолевых маркеров необходимо, чтобы получаемая в результате тестирования информация была не только сама по себе корректной, но и представляла практическую ценность, т.е. позволяла выявлять заболевание или оценивать риск его возникновения у относительно здоровых лиц, и/или — помогала врачу поставить больному правильный диагноз, позволяла делать прогностические выводы, помогала контролировать течение заболевания и оценивать эффективность проводимой терапии.

Если в ходе исследования ни одна из перечисленных целей не достигается, исследование можно считать излишним.



Страница: | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 |

Оцените книгу: 1 2 3 4 5

Добавление комментария: