Название: Клиническая оценка результатов лабораторных исследований - Учебное пособие

Жанр: Медицина

Рейтинг:

Просмотров: 1289

Страница: | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 |



ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Заболевания щитовидной железы по распространенности занимают второе место среди эндокринных заболеваний после сахарного диабета. Они развиваются в результате изменений биосинтеза тиреоидных гормонов, нарушений механизмов регуляции ее функции или нарушений действия гормонов в тканях.

Биосинтез и метаболизм гормонов щитовидной железы

Одной из причин нарушения биосинтеза тиреоидных гормонов является недостаток или избыток поступления в организм йода. Для образования тиреоидных гормонов необходимы неорганический йод и аминокислота — тирозин. Ежедневно 30—40 % потребляемого с пищей йода концентрируется в щитовидной железе вместе с йодом, остающимся в организме в результате периферического метаболизма тиреоидных гормонов. Остатки йода выделяются с мочой. В организме он находится в форме неорганического йода и белковосвязанной форме. При необходимости повышения концентрации йода в щитовидной железе снабжение им из внеклеточной системы происходит диффузией при участии йодтранспортной системы. Он захватывается щитовидной железой и окисляется в молекулярный йод или йодид, который соединяется со специфическим белком — тиреоглобулином (ТГ). В свободной форме остается 1—2 % йода [Старкова Н.Т., 1983]. Йод концентрируется в щитовидной железе как в коллоиде фолликулов, так и в эпителиальных клетках. Протеолитическое расщепление ТГ приводит к освобождению тироксина (Т4) и трийодтиронина (ТЗ), а также выделению йодированных аминокислот — моно- и дийодтирозина. Тиреоидные гормоны Т4 и ТЗ в крови обратимо связаны со специфическим белком — тироксинсвязывающим глобулином (ТСГ). Когда содержание тиреоидных гормонов повышается, избыток связывается с другими белками — преальбумином и альбумином. В крови создается равновесие связанных гормонов и небольших количеств свободных гормонов. Белковосвязанные гормоны представляют своего рода депо гормонов, освобождающихся по мере необходимости. Свободные гормоны отвечают за метаболический эффект.

Изменение секреции тиреоидных гормонов и нарушения функции щитовидной железы могут происходить в результате поломки биосинтеза тиреоидных гормонов на различных его этапах: поступления йодидов из крови, окисления его в элементарный йод, включения йода в состав тирозинов с образованием монойодтирозина и дийодтирозина, конденсации молекул йодтирозина с образованием Т4 и ТЗ.

Недостаточное или чрезмерное поступление йода может быть причиной заболевания щитовидной железы. Здоровый человек нуждается в ежедневном поступлении примерно 150 мкг йода. Недостаток его в пищевых продуктах является основной причиной возникновения эутиреоидного зоба. При недостатке йода снижается синтез Т4 щитовидной железой, что повышает содержание в крови тиреотропного гормона (ТТГ) по системе обратной связи и приводит к развитию гиперплазии щитовидной железы и образованию зоба. Гиперплази-рованная щитовидная железа образует больше ТЗ, что клинически проявляется эутиреозом при низком уровне Т4 в крови. Помимо абсолютной недостаточности, не меньшую роль в генезе тиреоидной патологии играют факторы, приводящие к возникновению относительной йодной недостаточности. Такая патология возникает при поражении печени и желудочно-кишечного тракта, при поступлении в организм йода в форме, затрудняющей его всасывание, а также при нарушении процессов превращения йодтирозинов в йодтиронины. Врожденное отсутствие йодконцентрирующих механизмов в щитовидной железе служит одной из причин развития зоба.

Чрезмерное употребление пищи с высоким содержанием йода и введение фармакологических доз йодидов в виде препаратов для лечения хронических легочных заболеваний в составе рентгеноконтрастных препаратов могут способствовать развитию зоба, появлению симптомов гипотиреоза или гипертиреоза у больных со скрытыми формами заболеваний щитовидной железы.

412

Центральные и периферические механизмы регуляции функции щитовидной железы

Функция щитовидной железы находится под контролем тиролиберина (ТРГ), секрети-руемого гипоталамусом. Секреция ТТГ стимулируется ТРГ, который, выделяясь клетками гипоталамуса, связывается с мембранными рецепторами клеток гипофиза, активируя адени-латциклазу и вызывая пролиферацию железистых клеток аденогипофиза. Под влиянием ТТГ тиреоглобулин переходит в фолликулярные клетки щитовидной железы, затем гидролизуется протеолитическими ферментами с образованием Т4 и ТЗ. Основной механизм обратной связи — изменение чувствительности тиреотрофов аденогипофиза к стимулирующему действию ТРГ в зависимости от концентрации свободных тиреоидных гормонов в крови.

Одной из причин изменения секреции тиреоидных гормонов в результате нарушения центральных регуляторных механизмов является повышение или снижение секреции ТТГ.

Метаболический эффект гормонов щитовидной железы

Тиреоидные гормоны влияют на различные метаболические процессы в организме. Они повышают утилизацию углеводов, потенцируя действие инсулина, увеличивают поглощение глюкозы мышцами. В физиологических количествах тиреоидные гормоны стимулируют белковый синтез, в том числе и синтез специфических ферментов; повышают липолиз и окисление жирных кислот; потенцируют действие некоторых гормонов. Гормональный эффект тиреоидных гормонов связан с процессами дейодирования в тканях.

Нарушение функции щитовидной железы приводит к развитию симптомов, вызванных нарушением обмена. Так, чрезмерная секреция тиреоидных гормонов сопровождается постоянным усилением диссимиляционных процессов. Ускоряется катаболизм белков, активация окислительных процессов ведет к повышению потребления кислорода, разобщению процессов окислительного фосфорилирования, гипоксии тканей.

Представляет интерес для диагностики заболеваний щитовидной железы и феномен ре-зистентности тканей к действию тиреоидных гормонов. Резистентность тканей трудно диагностируется. Известны семейные формы частичной резистентности к тиреоидным гормонам. Развитие патологии связано с нечувствительностью периферических тканей к тиреоидным гормонам. Для диагностики этой патологии необходимо определять содержание рецепторов к гормонам щитовидной железы (изложено ниже) и наличие антител к рецепторам щитовидной железы (см. «Аутоиммуные заболевания щитовидной железы»).

Для диагностики нарушений функции щитовидной железы применяют ряд методов, объективизирующих нарушения метаболизма. Эти методы можно разделить на следующие группы:

тесты для определения уровня гормонов щитовидной железы — оценка статуса щито видной железы;

тесты для выявления метаболических эффектов, вызываемых гормонами щитовидной железы (исследование белкового, углеводного и липидного обменов);

динамические тесты, наиболее диагностически ценные, основанные на определении гормонов щитовидной железы после их стимуляции (например, ТРГ).

Тиреотропный гормон (ТТГ) в сыворотке

Содержание ТТГ в сыворотке у новорожденных в норме — 3—20 мМЕ/л, у взрослых — 0,2-3,2 мМЕ/л.

Тиреотропный гормон — гликопротеин, выделяемый аденогипофизом. Действует главным образом на щитовидную железу, стимулируя синтез тироксина и трийодтиронина и выделение их в кровь.

При гипотиреозе уровень ТТГ повышается. Диагноз подтверждается низкими концентрациями сТ4 (свободный Т4), Т4, ТЗ; при субклиническом легком гипотиреозе, когда уровень сТ4 и Т4 в крови находится в пределах нормы, выявление повышенного содержания ТТГ приобретает решающее значение. Низкий уровень ТТГ при гипотиреозе свидетельствует о недостаточности гипофиза или гипоталамуса и исключает первичное нарушение функции

413

щитовидной железы. Определение ТТГ важно также для терапевтического мониторинга больных гипотиреозом, ежедневно получающих заместительную терапию тироксином. Определяя уровень ТТГ, можно оптимизировать дозу принимаемого L-тироксина. При гиперти-реозе синтез и секреция ТТГ подавлены.

Основные заболевания и состояния, при которых наиболее часто выявляют изменения концентрации ТТГ в крови, представлены в табл. 9.13.

Таблица 9.13. Заболевания и состояния, при которых изменяется концентрация ТТГ

 

Увеличение концентрации

Снижение концентрации

Первичная гипофункция щитовидной железы

Первичная гиперфункция щитовидной железы

Подострый тиреоидит

Гипоталамо-гипофизарная недостаточность

Тиреоидит Хашимото

Опухоль гипофиза

Опухоль гипофиза

Травма гипофиза

Эктопическая секреция при опухолях легкого,

Послеродовой некроз гипофиза

молочной железы

Прием гормонов щитовидной железы

Эндемический зоб

Синдром Иценко—Кушинга

Воспаление щитовидной железы

Прием ацетилсалициловой кислоты, гепарина,

Состояние после йодотерапии

кортикостероидов

Рак щитовидной железы

 

Общий трийодтиронин (ТЗ) в сыворотке

Содержание ТЗ в сыворотке в норме — 1,2—3,16 пкмоль/л.

Трийодтиронин образуется и синтезируется щитовидной железой, но основное количество ТЗ образуется вне щитовидной железы при дейодировании Т4. Около 99,5 % ТЗ, циркулирующего в крови, связано с белками. Время полувыведения из крови составляет 24—36 ч. Активность ТЗ в 3—5 раз превышает активность Т4.

Определение ТЗ весьма информативно при ТЗ-тиреотоксикозе, так как в ряде случаев уровень Т4 существенно не изменяется, а концентрация ТЗ резко увеличивается.

При миеломе, продуцирующей большое количество IgG, а также при тяжелых заболеваниях печени регистрируют ложно завышенные величины ТЗ.

У людей пожилого возраста, а также у больных, страдающих тяжелыми общесоматическими заболеваниями, нередко наблюдается так называемый синдром низкого ТЗ — снижение уровня трийодтиронина сыворотки крови при нормальном содержании Т4. Синдром низкого ТЗ у данного контингента лиц не является признаком гипотиреоза [Гончаров Н.П., 1995].

Основные заболевания и состояния, при которых наиболее часто выявляют изменения концентрации ТЗ в крови, представлены в табл. 9.14.

Таблица 9.14. Заболевания и состояния, при которых изменяется

концентрация ТЗ

 

Увеличение концентрации

Снижение концентрации

Тиреотоксикоз

Послеоперационные состояния и

ТЗ-тиреотоксикоз

тяжелые заболевания

Недостаток йода

Гипофункция щитовидной железы

Состояние после лечения препарата-

Острый и подострый тиреоидит

ми радиоактивного йода

Прием андрогенов, дексаметазона,

Эндемический зоб

пропранолола, салицилатов, про-

Синдром Пендреда

изводных кумарина

Прием эстрогенов, пероральных

 

контрацептивов, метадона, героина

 

414

Общий тироксин (Т4) в сыворотке

Т4 является основным гормоном щитовидной железы. Его концентрация превышает уровень ТЗ в 60 раз. Время полувыведения гормона из крови составляет 5—7 дней [Зель-цер М.Е., 1988]. Содержание общего тироксина в сыворотке в норме представлено в табл. 9.15.

Таблица 9.15. Содержание общего тироксина в сыворотке в норме

 

Возраст

Т4, нмоль/л

Новорожденные

100-250

0—5 дней

80-170

11-15 дней

58-154

>15 дней

58-154

Дети: 1—5 лет

94-194

5-10 лет

83-172

10—60 лет

60-155

>60 лет — мужчины

60-129

— женщины

71-135

В подавляющем большинстве случаев при клинически выраженном гипертиреозе содержание Т4 в крови повышено, а при гипотиреозе снижено. Вместе с тем в ряде случаев уровень Т4 в крови не отражает функционального состояния щитовидной железы, например состояния, при которых изменяется уровень тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ). Концентрация Т4 в крови может быть повышена при увеличении ТСГ. Последнее обусловлено генетически детерминированным увеличением содержания ТСГ, а также беременностью, приемом контрацептивов, содержащих производные эстрадиола, терапией эстрогенами. В то же время уровень Т4 в крови может быть снижен за счет уменьшения связывающей способности ТСГ. К этому приводят следующие патологические состояния: хронические тяжелые заболевания печени, нефротический синдром, генетически детерминированное снижение синтеза ТСГ. Терапия андрогенами также снижает связывающую способность ТСГ. Следует помнить, что в старческом возрасте у 20 % людей с эутиреоидным состоянием снижается концентрация в крови ТСГ, что в свою очередь ведет к уменьшению уровня Т4 [Ром-Богуславская Е.С. и др., 1990].

Основные заболевания и состояния, при которых меняется концентрация Т4, представлены в табл. 9.16.

Таблица 9.16. Заболевания и состояния, при которых меняется концентрация Т4

 

Увеличение концентрации

Снижение концентрации

Гипертиреоз Острый тиреоидит Беременность Лечение тироксином Ожирение Гепатит Прием эстрогенов (пероральных контрацептивов), героина, тиреоидных препаратов

Гипофункция щитовидной железы (микседема) Повышенная потеря белка (почечный синдром) Синдром Иценко—Кушинга Прием андрогенов Значительный дефицит йода Физическая нагрузка Пангипопитуитаризм Потеря белка через ЖКТ Прием кортикостероидов, резерпина, сульфаниламидов, пенициллина, йодида калия

Свободный трийодтиронин (сТЗ) в сыворотке

Содержание сТЗ в сыворотке в норме — 4,4—9,3 пмоль/л.

Свободный трийодтиронин составляет 0,3 % общего количества трийодтиронина в крови. Фракция сТЗ обеспечивает весь спектр метаболической активности. сТЗ является продуктом метаболического превращения Т4 вне щитовидной железы. Следует подчеркнуть,

415

что дейодирование Т4 с образованием ТЗ идет более интенсивно в переднем гипофизе, чем в периферических тканях. В связи с этим определение уровня сТ4 в сыворотке имеет большое значение в оценке состояния регуляции секреции ТТГ по принципу обратной связи. Содержание сТЗ не зависит от концентрации ТСГ. Поскольку уровень сТЗ не зависит от концентрации ТСГ, то его определение очень информативно для оценки тиреоидного статуса при изменении содержания ТСГ.

Определение концентрации сТЗ позволяет оценить функционирование щитовидной железы. При гипертиреозе уровень сТЗ повышается, а при гипотиреозе снижается.

Основные заболевания и состояния, при которых меняется концентрация сТЗ, представлены в табл. 9.17.

Таблица 9.17. Заболевания и состояния, при которых меняется концентрация сТЗ

 

Увеличение концентрации

Снижение концентрации

Тиреотоксикоз, недостаток йода Состояние после лечения препаратами радиоактивного йода Эндемический зоб Синдром Пендреда Прием эстрогенов, пероральных контрацептивов, метадона, героина

Послеоперационные состояния и тяжелые заболевания Гипофункция щитовидной железы Острый и подострый тиреоидит Прием андрогенов, дексаметазона, пропранолола, салицилатов, производных кумарина

Свободный тироксин (сТ4) в сыворотке

Содержание сТ4 в сыворотке в норме — 10—24 пмоль/л.

Свободный тироксин является фракцией циркулирующего в крови тироксина, не связанного с белками крови. Составляет 0,03 % общего Т4. При нормальном функционировании щитовидной железы механизмы, осуществляющие регуляцию ее функции, работают таким образом, что содержание сТ4 не зависит от концентрации ТСГ. Именно это обстоятельство позволяет использовать сТ4 в качестве наиболее адекватного и прямого маркера в оценке гормональной функции щитовидной железы.

При гипертиреозе уровень сТ4 повышается, при гипотиреозе — снижается. Повышение уровня сТ4 регистрируют у больных, получающих заместительную терапию тироксином.

Независимость уровня сТ4 от содержания ТСГ позволяет применять его в качестве надежного диагностического параметра при всех состояниях, сопровождающихся изменением концентрации ТСГ. В связи с этим анализ сТ4 незаменим при беременности у женщин, принимающих пероральные контрацептивы или получающих эстрогены или андрогены, а также у лиц с наследственно обусловленным повышением или снижением концентрации ТСГ. Лекарственные препараты (салицилаты, фенитоин), которые искажают результаты определения Т4, не влияют на истинное содержание сТ4. В этом принципиальное преимущество сТ4 по сравнению с Т4. Естественно, что в ряде случаев тест сТ4 необходимо дополнять другими маркерами: ТЗ, сТЗ, ТТГ.

Основные заболевания и состояния, при которых меняется концентрация сТ4, представлены в табл. 9.18.

Таблица 9.18. Заболевания и состояния, при которых меняется концентрация сТ4

 

Увеличение концентрации

Снижение концентрации

Гипертиреоз

Гипофункция щитовидной железы (микседема)

Острый тиреоидит

Повышенная потеря белка (почечный синдром)

Беременность

Синдром Иценко—Кушинга

Лечение тироксином

Прием андрогенов

Ожирение

Значительный дефицит йода

Гепатит

Физическая нагрузка

Прием эстрогенов (пероральных контрацептивов),

Пангипопитуитаризм

героина, тиреоидных препаратов

Потеря белка через ЖКТ

416

Продолжение табл. 9.18

 

Увеличение концентрации

Снижение концентрации

Лечение гепатином, имидазолом

Прием кортикостероидов, резерпина, сульфаниламидов, пенициллина, йодида калия Резекция щитовидной железы Рак щитовидной железы Передозировка тиреостатиками

Тиреоглобулин (ТГ) в сыворотке

Содержание тиреоглобулина в сыворотке в норме — 0—50 нг/мл.

Тиреоглобулин, являясь предшественником гормонов щитовидной железы ТЗ и Т4, используется в качестве маркера новообразований в щитовидной железе, а у больных с удаленной щитовидной железой или подвергнувшихся лечению радиоактивным йодом,— для оценки эффективности проведенного лечения. Рецидивный рост доброкачественных и злокачественных опухолей щитовидной железы сопровождается повышением уровня тиреоглобулина у большинства больных [Аметов А.С., 1990]. Уровень ТГ повышен у больных с подострым тиреоидитом, а также у больных при рецидивах хронических неспецифических тиреоидитов [Демидчик Е.П. и др, 1990].

Основные заболевания и состояния, при которых меняется концентрация ТГ, представлены в табл. 9.19.

Таблица 9.19. Заболевания и состояния, при которых меняется концентрация ТГ

 

Увеличение концентрации

Снижение концентрации

Опухоли щитовидной железы Подострый тиреоидит Аденома щитовидной железы Гипертиреоз Метастазы рака щитовидной железы Эндемический зоб Недостаток йода Болезнь Грейвса Состояние после лечения радиоактивным йодом

Гиперфункция  щитовидной железы,  вызванная передозировкой гормонов щитовидной железы

Тироксинсвязывающий глобулин (ТСГ) в сыворотке

Содержание ТСГ в сыворотке в норме у взрослых — 13,6—27,2 мг/л; при беременности более 5 мес — 56—102 мг/л. Способность ТСГ связывать Т4 у взрослых — 100—250 мкг/л.

ТСГ связывает основную массу ТЗ (80 %), остальные 20 % транспортируются альбумином и преальбумином — по 10 % [Гончаров Н.П., 1995] и Т4 (75 %). Альбумином связывается 10 % Т4 и преальбумином — 15 %.

Тест на ТСГ целесообразен для дифференциальной диагностики изменений уровней ТЗ и Т4 при первичных заболеваниях щитовидной железы и в результате первичного изменения ТСГ.

Основные заболевания и состояния, при которых меняется концентрация ТСГ, представлены в табл. 9.20.

Таблица 9.20. Заболевания и состояния, при которых меняется концентрация ТСГ

 

Увеличение концентрации

Снижение концентрации

Инфекционный гепатит Острая перемежающаяся порфирия Гипотиреоз

Тяжелые заболевания Хирургический стресс Недостаточность белкового питания

 

27-5812

417

Продолжение табл. 9.20

Увеличение концентрации

Снижение концентрации

Беременность

Мальабсорбция различной этиологии

Прием эстрогенов, метадона, фенотиазинов,

Энтеропатии с потерей белка

пероральных контрацептивов

Нефротический синдром

 

Активная акромегалия

 

Гипофункция яичников

 

Генетическая обусловленность

 

Прием андрогенов, кортикостероидов в больших дозах,

 

кортикотропина, фенитоина, лечение преднизолоном

Кальцитонин (КТ) в сыворотке

Содержание кальцитонина в сыворотке в норме — 5,5—28 пкмоль/л.

Кальцитонин — это пептидный гормон, состоящий из 32 аминокислот и продуцируемый клетками парафолликулярного эпителия (С-клетками) щитовидной железы. Период полураспада гормона в крови составляет 12 мин. В норме кальцитонин участвует в регуляции кальциевого обмена, являясь физиологическим антагонистом паратгормона. В остеоцитах он ингибирует ферменты, разрушающие костную ткань, в клетках почечных канальцев кальцитонин вызывает повышенный клиренс и выделение Са2+, фосфатов, Mg2+, K+, Na+ и тем самым способствует снижению концентрации Са2+ в крови. Регуляция синтеза и высвобождения кальцитонина обусловлена концентрацией Са2+ в крови: повышенная концентрация Са2+ стимулирует синтез и секрецию гормона, а сниженная — ингибирует эти процессы. Кроме того, секрецию КТ стимулируют гастрин и глкжагон.

В клинической практике определение КТ необходимо для диагностики медуллярного рака щитовидной железы, поскольку при этом заболевании содержание КТ в крови значительно возрастает, а также для комплексной оценки нарушений кальциевого обмена совместно с паратгормоном и витамином D3.

Определение КТ имеет исключительное значение для диагностики медуллярного рака щитовидной железы. Обычно повышение в сыворотке крови как базального, так и стимулированного уровня КТ при провокационном тесте с внутривенным введением кальция служит основным диагностическим критерием медуллярной карциномы щитовидной железы даже при отсутствии данных радиоизотопной диагностики и коррелирует со стадией заболевания и величиной опухоли.

Стойкое повышение содержания КТ после удаления опухоли у больных с медуллярным раком щитовидной железы может указывать на нерадикальность операции или на наличие отдаленных метастазов. Быстрый подъем уровня КТ после операции свидетельствует о рецидиве заболевания. Клиническое состояние больных коррелирует с уровнем КТ в крови у 67 % пациентов медуллярным раком щитовидной железы, при прогрессировании болезни уровень КТ стремительно нарастает [Sappino A.P. et al., 1983].

Повышение уровня КТ в крови может наблюдаться при незлокачественных заболеваниях легких, остром панкреатите, гиперпаратиреозе, пернициозной анемии, болезни Педжета. Увеличение концентрации КТ возможно также при злокачественных новообразованиях молочной железы, желудка, почек, печени.

Рецепторы тиреоидных гормонов на лимфоцитах

Норма: максимальное связывание ТЗ и Т4 лимфоцитами человека 50 фмоль на 1 мг ДНК.

Рецепторы тиреоидных гормонов — структурные компоненты хроматина клеточного ядра лимфоцитов, специфически связывающие тиреоидные гормоны и обеспечивающие реализацию их биологического действия. По своей химической природе рецепторы тиреоидных гормонов являются негистоновыми белками. Лимфоциты человека содержат ядерные рецепторы к ТЗ и Т4, при этом они обладают одинаковой связывающей способностью в отношении обоих гормонов. Исследование тиреоидных рецепторов на лимфоцитах имеет важное клиническое значения для выявления наличия и степени резистентности тканей к тиреоид-ным гормонам. У больных с резистентностью тканей к гормонам щитовидной железы максимальное связывание ТЗ и Т4 лимфоцитами человека снижается [Ткачева Г.А. и др., 1983].

418

Оценка гормонального статуса щитовидной железы

Оценка гормонального статуса щитовидной железы позволяет выявить 3 ее функциональных состояния: гиперфункция, гипофункция и эутиреоидное состояние. Определение ТТГ совместно с сТ4 является одним из ведущих «стратегических» маркеров при оценке гормонального статуса щитовидной железы. Алгоритмы оценки результатов исследования отражены на схеме 9.2. ТТГ считают наиболее чувствительным индикатором функции щитовидной железы. Увеличение содержания ТТГ в сыворотке крови служит маркером при первичном гипотиреозе. Снижение его уровня или полное отсутствие ТТГ — наиболее существенный индикатор первичного гипертиреоза. Определение сТ4 наиболее информативно у больных с подозрением на аномалии связывающих протеинов и позволяет оценивать истинное содержание тироксина в организме. Совместное определение ТТГ и сТ4 имеет важное значение для подбора адекватной терапии, выявленных нарушений функции щитовидной железы. Дозу препаратов тиреоидных гормонов, которые используют в лечении гипотиреоза, подбирают соответственно уровню ТТГ. Адекватное лечение сопровождается нормализацией его уровня. Определение сТ4 особенно важно для мониторинга терапии гипертиреоза, поскольку может потребоваться 4—6 мес для восстановления функции гипофиза. На этой стадии выздоровления уровень ТТГ может быть снижен, несмотря на то, что содержание сТ4 нормально или понижено, и лечение гипертиреоза адекватное.

В оценке функционального состояния щитовидной железы определенный интерес представляют расчетные индексы — интегральный тиреоидный индекс (ИТИ) и индекс периферической конверсии (ИПК). ИТИ — это отношение самих гормонов щитовидной железы к их гипофизарному регулятору: ИТИ = (сТЗ + сТ4)/ТТГ. В норме он составляет 7,04—27,21 [Касаткина Э.П. и др., 1996]. Повышение данного индекса — наиболее ранний признак гипертиреоза, тогда как снижение ИТИ отражает даже начальные стадии гипотиреоза. ИПК — показатель тканевого превращения тироксина в его биологически более активный метаболит трийодтиронин — и рассчитывается по формуле:

ИПК = сТ4/сТЗ.

В норме ИПК составляет 1,37—4,43 [Касаткина Э.П. и др., 1996]. При нормальных значениях ТТГ в крови больного увеличение ИПК обычно наблюдается при так называемом компенсаторном эутиреоидном синдроме у больных (синдроме низкого ТЗ), когда в результате тяжелого заболевания организма (серьезная инфекция, голодание, ожоговая болезнь, тяжелая операция, стресс и т.д.) больной с нетиреоидной патологией нуждается в сравнительно низком уровне энергетического метаболизма. Коррекция выявленного нарушения (синдром низкого ТЗ) должна быть направлена на лечение основного заболевания и не требует применения гормонов щитовидной железы. Снижение ИПК при нормальном уровне ТТГ в крови является одним из механизмов приспособительной компенсации тиреоидной системы к эндемическому дефициту йода в пищевом рационе («эндемическое» эутиреоидное повышение ТЗ).

В клинике часто рассчитывают коэффициент эффективности тироксина (КЭТ) Т4/ТСГ, с помощью которого дифференцируют эу-, гипо- и гипертиреоидные состояния. Величина коэффициента от 0,86 до 1,13 свидетельствует об эутиреоидном состоянии, выше 1,13 — о гипертиреозе, ниже 0,86 — о гипотиреозе [Хохлова Е.А., 1996].

Эутиреоидный (нетоксический) зоб

У больных с узловым или диффузным увеличением щитовидной железы без нарушения ее функции концентрация ТТГ в крови в нормальных пределах, иногда незначительно повышена. Уровни Т4, ТЗ, ТСГ, ТГ не меняются. Однако содержание ТЗ и сТЗ может быть заметно снижено при нормальном или высоком уровне сТ4. Такие ситуации называются синдромом «низкого ТЗ». Эти больные являются эутиреоидными [Зельцер М.Е., 1988]. Исследования уровня гормонов щитовидной железы в крови у больных с эутиреоидным зобом играют важную роль в наблюдении за течением заболевания и эффективностью лечения.

При эутиреоидном зобе тест с ТРГ обычно в норме. Обнаружение повышенного уровня ТТГ и гиперергического его повышения при проведении теста у таких больных характерно для субклинического гипотиреоза и говорит о необходимости заместительной терапии ти-реоидными гормонами.

 

27»

419

Схема 9.2. АЛГОРИТМЫ ОЦЕНКИ РЕЗУЛЬТАТОВ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ТТГ И сТ4

Уровень сТ4 и ТТГ

 

Высокий сТ4

Нормальный сТ4

Низкий сТ4

 

 

 

Низкий ТТГ

1

Нормальный ТТГ

 

I

сий

I

Высокий ТТГ

 

 

 

Развитие или

субклинический

гипертиреоз

Эутиреоидное состояние

Развитие или

субклинический

гипотиреоз

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Низкий ТТГ

Гипертиреоз

Первичный гипотиреоз

Проба отрицательная

Высокий ТТГ

1

Возможна

опухоль гипофиза

 

Возможно,

получает

заместительную

терапию

Нормальный ТТГ

I

Низкий ТТГ

/

 

i

:ий

1

W

Нормальный ТТГ

Вторичный или третичный гипотиреоз

Проведение пробы с ТРГ

т

Проба положительная

 

 

 

Проведение дополнительных исследований:

Определение ТЗ и Т4

Определение сТЗ

Определение ТГ

Определение микросомальных антител

Определение антител к тиреопероксидазе

Определение антител к ТГ

Вторичный гипотиреоз

Третичный гипотиреоз

Гипотиреоз

Гипотиреоз обусловлен уменьшением содержания в циркулирующей крови одного или обоих гормонов щитовидной железы. Дефицит свободных ТЗ или Т4 приводит к развитию клинической картины заболевания. Гипотиреоз может быть связан с первичным поражением непосредственно щитовидной железы (первичный гипотиреоз), нарушением регуляции ее функции гипоталамо-гипофизарной системой (третичный и вторичный гипотиреоз), а также вследствие нарушения транспорта, метаболизма и действия гормонов (периферический). В подавляющем большинстве случаев (90—95 %) гипотиреоз обусловлен патологическим процессом в щитовидной железе, снижающим уровень продукции гормонов (первичный гипотиреоз).

Определение сТ4 и ТТГ в сыворотке являются наилучшей комбинацией тестов для диагностики гипотиреоза. При гипотиреозе базальный уровень ТТГ повышен вследствие первичного поражения щитовидной железы (первичный, периферический гипотиреоз) и понижен при первичной недостаточности гипофиза (вторичный, центральный гипотиреоз) или гипоталамуса (третичный, центрально-гипоталамический гипотиреоз), при которых нарушение функции щитовидной железы вторично. При первичном гипотиреозе базальный уровень сТ4 в крови часто снижен, нередко фиксируют и низкие значения ТЗ и Т4. Уровень Т4 при гипотиреозе может снижаться в 2 раза и более по сравнению с нормой. Снижение уровня ТЗ в крови обычно менее выражено или отсутствует.

Характерная особенность вторичного гипотиреоза — низкий уровень в крови ТТГ на фоне сниженных концентраций сТ4, Т4, ТЗ. При третичном гипотиреозе уровень ТТГ, сТ4, Т4, ТЗ в крови снижен. Уровень ТРГ в крови при третичном гипотиреозе в отличие от вторичного снижен.

С помощью ТРГ можно провести дифференциальную диагностику между различными клиническими формами гипотиреоза. При гипотиреозах могут быть 3 ответа на ТРГ-тест:

аномальное увеличение уровня ТТГ при периферическом гипотиреозе;

полное отсутствие реакции при вторичном (гипофизарном) гипотиреозе;

запоздалая и неполная реакция при третичном (гипоталамическом) гипотиреозе.

Гипертиреоз (тиреотоксикоз)

Гипертиреоз, или тиреотоксикоз, развивается при избыточном образовании гормонов щитовидной железы (ТЗ и Т4). В настоящее время выделяют три формы тиреотоксикоза: диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса, базедова болезнь), токсический узловой зоб и автономную аденому щитовидной железы. У больных тиреотоксикозом, не получавших антитиреоидного лечения, в крови повышено содержание Т4, сТ4, ТГ, снижена концентрация ТТГ. У этих больных ТРГ-тест отрицательный, что свидетельствует о резком угнетении тиреотропной функции и отсутствии резервов тиреотропина при этом заболевании.

Увеличение концентрации в крови Т4 в 80 % случаев указывает на диагноз явного тиреотоксикоза. В 15 % случаев явного тиреотоксикоза имеются высокие уровни ТЗ (ТЗ-ток-сикоз). В связи с этим совместное определение Т4 и ТЗ позволяет диагностировать явный тиреотоксикоз в 95 % случаев. Остальные 5 % выявляют с помощью концентрации ТСГ, но лучшими тестами диагностики тиреотоксикоза являются определение сТ4 и сТЗ, которые при совместном определении позволяют диагностировать до 100 % случаев явного тиреотоксикоза и выявлять субклинические формы заболевания без дополнительного определения ТСГ.

Тиреотропинсекретирующие опухоли гипофиза

ТТГ-продуцирующая аденома гипофиза встречается очень редко. Автономно функционирующая аденома гипофиза секретирует избыточное количество ТТГ, который стимулирует щитовидную железу. В результате в крови повышается уровень сТ4, Т4, ТЗ и развиваются симптомы гипертиреоза. Основным признаком тиреотропинсекретирующей опухоли гипофиза являются резкое повышение уровня ТТГ в крови (в 50—100 раз и более по сравнению с нормой) и отсутствие реакции ТТГ на ТРГ.

421

Тиреоидиты

При подостром тиреоидите уровень ТТГ снижен, Т4 и ТЗ — высокий или выше нормы, затем он нормализуется. Содержание ТГ в крови повышено в течение длительного времени. Часто нарушается реакция ТТГ на ТРГ.

Лимфоидный тиреоидит (тиреоидит Хашимото) характеризуется в основном эутиреоид-ным состоянием: уровень ТТГ нормальный, Т4 снижен, а ТЗ нормальный, определяются антитела к ТГ. По мере прогрессирования недостаточности железы снижается концентрация в крови Т4, а затем и ТЗ, а уровень ТТГ постепенно нарастает. В дальнейшем развивается клиника гипотиреоза с характерными лабораторными проявлениями — низкими значениями сТ4 (Т4, ТЗ) и повышенными ТТГ в крови.

Изменения концентраций ТЗ и Т4 в крови при различных заболеваниях щитовидной железы представлены в табл. 9.21.

Таблица  9.21. Изменение концентраций ТЗ и Т4 при различных заболеваниях щитовидной железы

[Гончаров Н.П., 1995]

 

Заболевания щитовидной железы

Концентрация

 

Т4

ТЗ

Гипертиреоз(ТЗ-токсикоз)

Нормальная

Высокая

Эу тк

тиреоидное состояние с автономно функционирующей анью щитовидной железы: • начало рецидива гипертиреоза 1 множественные узелки • тяжелая офтальмопатия

То же

»    » »    »

То же

»    » »    »

Кс 1

>мпенсаторное увеличение содержания ТЗ, обусловленное: • субклиническим гипотиреозом 1 эндемическим зобом > синдромом Пендреда

»    » »    » »    »

»    » »    » »    »

Нарушения на уровне гипоталамус—гипофиз Понижена емкость ТСГ

Низкая

Низкая

Начальные нарушения эутиреоидного состояния

То же

Нормальная

Гипертиреоз Повышение емкости ТСГ. Передозировка Т4

Высокая

Высокая

Здоровые люди. Субклинический гипотиреоз

Нормальная

Нормальная

Рак щитовидной железы

В большинстве случаев рака щитовидной железы уровень ТТГ и гормонов щитовидной железы (Т4.ТЗ) остается в пределах нормы. Однако при метастазах рака щитовидной железы, продуцирующих тиреоидные гормоны, их уровень в крови может быть повышен, а ТТГ снижен, при этом развиваются клинические признаки гипертиреоза. В крови повышен уровень ТГ. Имеется прямая связь между концентрацией ТГ в крови и степенью метастазирования при раке щитовидной железы. Чем выше уровень ТГ в крови, тем выше вероятность наличия метастазов у больного. Реакция гипофиза на ТРГ снижена.

Характерным для фолликулярной карциномы щитовидной железы является повышение уровня ТСГ, которое выявляют более чем у 65 % больных, при папиллярной карциноме — только у 14,3 % [Аметов А.С. и др., 1990].

При медуллярном раке щитовидной железы в сыворотке крови определяется повышение как базального, так и стимулированного уровня КТ при проведении провокационного теста с внутривенным введением кальция. Уровень КТ в крови повышается от 285,6 до 2900—29100 пг/мл [Аметов А.С. и др., 1990]. Между уровнем повышения КТ в крови после введения кальция и размером опухоли существует высокая корреляция.

422

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Гормоны репродуктивной системы классифицируются по их химическому строению и месту секреции. Точное определение концентрации этих гормонов в биологических жидкостях человека имеет крайне важное значение для оценки функционального состояния гормональных систем регуляции репродуктивной системы и диагностики заболеваний, вызывающих их нарушения. Определение содержания гормонов необходимо для установления причин как женского, так и мужского бесплодия, при которых в большинстве случаев на первом месте стоит нарушение гормональной регуляции.

Классификация важнейших гормонов в репродуктивной эндокринологии, исходя из места синтеза [Pollow К., 1993]

Гипоталамус: гонадотропин-рилизинг гормон (ГРГ), пролактин-рилизинг гормон (ПРГ), гонадотропин-рилизинг-ингибирующий гормон (ГРИГ), пролактин-рилизинг-ингибиру-ющий гормон (ПРИГ).

Гипофиз: лютеинизирующий гормон (ЛГ, лютропин), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ, фоллитропин), пролактин.

Яичники: эстрогены, гестагены, андрогены, ингибин, активин, фоллистатин. Плацента: эстрогены, гестагены, хорионический гонадотропин (ХГ), пролактин. Яички: андрогены, ингибин, активин, фоллистатин. Кора надпочечников: андрогены, эстрогены.

Рассмотрим отдельные группы гормонов по их происхождению, химической природе и физиологическим функциям.

Гонадотропин-рилизинг гормон

Гонадотропин-рилизинг гормон, называемый также гонадолиберин, представляет собой декапептид известной структуры. Гонадотропин-рилизинг гормон синтезируется в нервных клетках (нейронах) определенных областей гипоталамуса. В передней доле гипофиза ГРГ стимулирует синтез и освобождение ЛГ и ФСГ. Гонадотропин-рилизинг гормон катаболизи-руется и инактивируется эндопептидазами аденогипофиза. Органом-мишенью ГРГ является передняя доля гипофиза. Биосинтетическая активность различных морфофункциональных зон гипоталамуса находится под ингибирующим контролем эпифиза. Контакты между гипоталамусом и эпифизом осуществляются гуморальным путем. Эпифиз путем выработки мела-тонина подавляет секрецию ЛГ, а серотонин — ФСГ, блокируя образование соответствующих рилизинг-гормонов.

Гонадотропины

Гонадотропины — ФСГ и ЛГ — являются гликопротеидами, секретируемыми циано-фильными клетками передней доли гипофиза под действием гипоталамического рилизинг-фактора. Органами-мишенями являются гонады. Регуляция секреции ФСГ и ЛГ осуществляется по типу эффекта обратной отрицательной связи. У мужчин высокий уровень тестостерона в крови оказывает угнетающее действие на секрецию Л Г. Регуляция секреции гонадо-тропинов у женщин гораздо сложнее, поэтому мы рассмотрим ее ниже (см. «Гормональная регуляция менструального цикла»).

В течение менструального цикла у женщин концентрации гормонов в крови подвержены определенным ритмическим изменениям.

Менструальный цикл имеет продолжительность 28±4 дня и подразделяется на:

фолликулиновую фазу, которая включает в себя все стадии созревания фолликула;

фазу овуляции;

заключительную лютеиновую фазу, т.е. стадию цикла, продолжающуюся от овуляции до момента децидуации эндометрия и таким образом отражающую полный период жизни желтого тела. Началом менструального цикла считается первый день менстру ального кровотечения.

423

Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) в сыворотке

ФСГ является пептидным гормоном, выделяемым передней долей гипофиза. У женщин ФСГ контролирует рост фолликулов до наступления их зрелости и готовности к овуляции. Синергическое взаимодействие ФСГ и ЛГ стимулирует синтез гранулезными клетками эст-радиола. У мужчин ФСГ контролирует рост и функцию семенных канальцев, особенно сперматогенез в клетках Сертоли. Содержание ФСГ в сыворотке в норме представлено в табл. 9.22.

Таблица 9.22. Содержание ФСГ в сыворотке в норме

 

Возраст

ФСГ, Ед/л

Дети младше 11 лет

<2

Женщины:

 

фолликулиновая фаза

4—10

фаза овуляции

10-25

лютеиновая фаза

2-8

период менопаузы

18-150

Мужчины

2-10

Изменения концентрации ФСГ в течение нормального менструального цикла приведены на рис. 9.2. В начале цикла уровень ФСГ выше, чем в заключительных стадиях фоллику-линовой фазы. Пик концентрации гормона наблюдается в середине цикла, одновременно с овуляторным пиком ЛГ. После овуляции уровень ФСГ падает и вновь достигает значений, наблюдаемых в ранних стадиях фолликулиновой фазы к концу цикла.

Основные заболевания и состояния, при которых меняется концентрация ФСГ в крови, представлены в табл. 9.23.

Таблица 9.23. Заболевания и состояния, при которых меняется концентрация ФСГ

 

Увеличение концентрации

Снижение концентрации

Семинома

Первичная гипофункция гипофиза

Менопауза, вызванная нарушением функции яичников

Прием лекарственных препаратов эстроге-

Первичная гипофункция гонад

нов, прогестерона, фенотиазина

Синдром Клайнфелтера

 

Синдром Шерешевского—Тернера

 

Кастрация

 

Эктопические опухоли

 

Ранняя фаза гиперфункции гипофиза

 

Прием кломифена, леводопа

 

Лютеинизирующий гормон (ЛГ) в сыворотке

ЛГ — пептидный гормон передней доли гипофиза. Мишенями ЛГ у женщин являются клетки оболочки яичника и желтое тело. ЛГ стимулирует овуляцию и активирует в клетках яичников синтез эстрогенов и прогестерона. Он активирует синтез тестостерона в клетках Лейдига семенников у мужчин. Содержание ЛГ в крови в норме приведено в табл. 9.24.

Изменения концентрации ЛГ в течение нормального менструального цикла отражены на рис. 9.3. В течение менструального цикла уровень ЛГ остается низким, за исключением его подъема в середине цикла. Примерно за 12 ч до возникновения пика ЛГ в середине цикла ему предшествует преовуляторный пик эстрадиола, в то время как сама овуляция происходит примерно 12—20 ч спустя после достижения максимальной концентрации Л Г.

Основные заболевания и состояния, при которых может меняться концентрация ЛГ в крови, представлены в табл. 9.25.

424

 

День

■)—I—I—t—н—I—I—i—1—I—I—I—I—I    менструального

1        3        5        7       9       11      13      15      17      19     21      23      25      27       ЦИКЛЭ Рис. 9.2. Изменение концентрации ФСГ в течение нормального менструального цикла.

 

Ед/л 60  т

50   ■■

40   -•

30   ■■

10   ■;

20   -■

0  А—I—I—I—I—I—Ь 13        5         7

 

Н—I—I—I—I——I—I—I—I—I—I—I—I—I—Ь—I—I—I—I 9       11      13      15      17      19      21      23       25      27

День

менструального

цикла

 

 

 

Рис. 9.3. Изменение концентрации ЛГ в течение нормального менструального цикла.

Таблица 9.24. Содержание ЛГ в сыворотке в норме

 

Возраст

Л Г, Ед/л

Дети младше 11 лет

1-14

Женщины:

 

фолликулиновая фаза

1-20

фаза овуляции

26-94

лютеиновая фаза

0,61-16,3

период менопаузы

13-80

Мужчины

2-9

425

Таблица 9.25. Заболевания и состояния, при которых меняется концентрация ЛГ

 

Увеличение концентрации

Снижение концентрации

Дисфункция гипофиза Первичная гипофункция гонад Аменорея Синдром Штейна—Левенталя Прием кломифена, спиронол-актона

Нарушение функции гипофиза или гипоталамуса (гипопитуитаризм) Атрофия гонад у мужчин после воспаления яичек вследствие свинки, гонореи, бруцеллеза Синдром галактореи-аменореи Синдром Каллмана Невротическая анорексия Задержка роста и полового созревания Прием дигоксина, мегестрола, фенотиазина, прогестерона, эстрогенов

Пролактин в сыворотке

Пролактин — гормон передней доли гипофиза — синтезируется в специализированных лактогенных клетках передней доли гипофиза; его синтез и освобождение находятся под сти-муляционно-ингибиторным влиянием гипоталамуса. Кроме гипофиза, пролактин синтезируется децидуальной оболочкой (наличие пролактина в амниотической жидкости) и эндометрием. В отличие от гонадотропинов пролактин состоит из единственной пептидной цепи, включающей 198 аминокислотных остатков. Совместно с эстрадиолом пролактин у женщин воздействует на рост и функционирование молочных желез, вызывая лактацию. У мужчин функция его неизвестна. Содержание пролактина в крови в норме представлено в табл. 9.26.

 

Таблица 9.26. Содержание

пролактина в сыворотке в норме

Возраст

Пролактин, мМЕ/л

Дети до 10 лет

91-526

Женщины

61-512

Беременность: 12 нед

500-2000

12—28 нед

2000-6000

29—40 нед

4000-10 000

Мужчины

58-475

Продукция и выделение пролактина лактотропными а-клетками передней доли гипофиза находятся под контролем целого ряда регуляторных центров гипоталамуса. Дофамин оказывает выраженный угнетающий эффект на секрецию пролактина. Освобождение дофамина гипоталамусом находится под контролем nucleus dorsomedialis. Помимо дофамина, инги-биторным воздействием на секрецию пролактина обладают норадреналин, ацетилхолин и у-аминомасляная кислота. Производные ТРГ и триптофана, такие как серотонин и мелато-нин, выполняют функцию пролактин-рилизинг-фактора и оказывают стимулирующее влияние на секрецию пролактина. Концентрация пролактина в крови увеличивается во время сна, физических упражнений, гипогликемии, лактации, беременности, стрессе (операции).

Основные заболевания и состояния, при которых может меняться концентрация пролактина в крови, представлены в табл. 9.27.

Таблица  9.27. Заболевания и состояния, при которых меняется концентрация пролактина

 

Увеличение концентрации

Снижение концентрации

Пролактинпродуцирующие опухоли гипофиза Идиопатическая гиперлактинемия: у женщин — нарушение менструаций и бесплодие; у мужчин — импотенция Гипофункция щитовидной железы Почечная недостаточность

Хирургическое удаление гипофиза Рентгенотерапия Лечение бромокриптином Прием тироксина

426

Продолжение табл. 9.27

 

Увеличение концентрации

Снижение концентрации

Повреждение грудной клетки Травма, хирургическое вмешательство Опоясывающий лишай Прием производных фенотиазина, галоперидола, имизина, а-метилдофа, больших доз эстрогенов, пероральных контрацептивов, гистаминных препаратов, аргинина, опиатов, постинсулиновая гипогликемия

Факторы, вызывающие гипергликемию

Ингибин в сыворотке

Ингибин является пептидом с молекулярной массой 32 000 и состоит из а-субъединицы и р-субъединицы (имеется два типа рА и рВ), связанных дисульфидными мостиками. У женщин гормон синтезируется в фолликулах, а у мужчин — в семенных канальцах яичек (клетки Сертоли). Ингибин селективно ингибирует освобождение ФСГ из передней доли гипофиза и обладает локальным паракринным действием в гонадах.

Форма ингибина с более высоким молекулярным весом, которая содержит в своем составе предшествующие формы а-субъединицы, также имеется в фолликулярной жидкости и в сыворотке крови. Кроме того, имеются свободные а-субъединицы, не связанные с р-субъединицами, но они не обладают ингибирующей активностью по отношению к ФСГ.

Существовавшие до последнего времени диагностические наборы не позволяли отличить циркулирующий в крови димерный ингибин от свободных а-субъединиц при менструальном цикле, что значительно затрудняло клиническую интерпретацию результатов исследований. В настоящее время разработаны диагностические наборы для выявления в сыворотке крови димерных форм — ингибина А и В.

Ингибин А состоит из а- и р-А субъединиц. Во время беременности основным продуцирующим органом ингибина А является плацента. Нормальные величины содержания ингибина А приведены в табл. 9.28.

Таблица 9.28. Содержание ингибина А в сыворотке в норме [Aitken D.A. et al., 1995]

 

Репродуктивный период

Концентрация, пг/мл

Фолликулиновая фаза

< 2—52

Лютеиновая фаза

12-150

Менопауза

0-5

Нормальная беременность:

 

7 нед

175-707

8 нед

156-1208

9 нед

284-1246

10 нед

204-1071

11 нед

335-947

12 нед

128-832

13 нед

193-612

14 нед

172-543

15 нед

67-642

16 нед

82-424

17 нед

96-391

18 нед

50-324

У женщин более высокие концентрации ингибина А в крови отмечаются в лютеиновую фазу менструального цикла, в фолликулиновую фазу они значительно ниже.

Ингибину А отводится важная роль в развитии и быстром росте трофобласта. Период полураспада ингибина А значительно короче, чем Р-ХГ, что нашло применение в диагности-

427

ке и мониторинге течения эктопической беременности. Среднее время, в течение которого возрастает выше нормы концентрации ингибина А при беременности, составляет 4,2±0,8 дня против 21,6±4,4 дня для р-ХГ [Dantona D. et al., 1998]. Однако нарушение беременности приводит и к быстрому падению концентрации ингибина А в крови, что затрудняет оценку результата анализа. Кроме того, при беременности, начиная с 10-й недели, отмечается физиологическое падение концентрации ингибина А в крови, что также затрудняет оценку результатов и использование этого показателя для диагностики и мониторинга эктопической беременности.

Роль ингибина А еще недостаточно изучена, но полученные результаты исследований показывают, что повышенный уровень ингибина А в сыворотке крови является маркером синдрома Дауна у плода и должен использоваться в клинической практике для этих целей [Wallace Е.М. et al., 1995]. В 1983 г. было показано, что низкие концентрации а-фетопротеи-на в сыворотке женщин между 15-й и 22-й неделей беременности связаны с синдромом Дауна у плода. Позже установлено, что повышенные концентрации р-ХГ и свободного эст-риола в крови беременных также могут служить ранними маркерами этого синдрома. При одновременном использовании а-фетопротеина и р-ХГ в сыворотке женщин между 15-й и 22-й неделей беременности вероятность диагностики синдрома Дауна у плода составляет 59 %, при определении а-фетопротеина, р-ХГ и свободного эстриола — 69 %, при определении а-фетопротеина, р-ХГ, свободного эстриола и ингибина А — 76 % [Wald N.J. et al., 1997].

Помимо этого, результаты исследований ингибина А могут иметь важное значение для мониторинга пациентов с опухолями (гранулезоклеточными) яичников [Cooke I. et al., 1995]. Во многих случаях концентрация ингибина А в сыворотке крови коррелирует с размерами опухоли [Boggess J.F. et al., 1997]. Эффективное хирургическое удаление опухоли сопровождается падением концентрации ингибина А в крови до 0. Ингибин А служит хорошим маркером для мониторинга эффективности проводимой химиотерапии у пациенток с гранулезоклеточными опухолями яичников. Использование ингибина А для диагностики опухолей яичников особенно эффективно у женщин в период менопаузы, когда его концентрация в норме практически равна нулю. Совместное определение СА-125 и ингибина А увеличивает вероятность обнаружения овариальных раковых образований [Robertson D.M. et al., 1999].

Ингибин-В состоит из а- и рВ-субъединиц. Он синтезируется в яичниках у женщин и является главной формой циркулирующего в крови ингибина у мужчин. Нормальные величины содержания ингибина В приведены в табл. 9.29. Ингибины А и В в одинаковой степени ингибируют секрецию ФСГ. У мужчин пиковые концентрации ингибина В отмечаются в утренние часы, низкие в конце дня.

Таблица 9.29. Содержание ингибина В в сыворотке в норме [Sroome N.P. et al., 1996]

 

Контингент

Концентрация ингибина В, пг/мл

Женщины: нормальный менструальный цикл (пик концентрации отмечается в день овуляции) менопауза Мужчины

5-200

<5

200-300

 

 

У женщин по мере старения отмечается снижение концентрации ингибина А и В и увеличивается концентрация активина. Когда число созревающих фолликулов в яичниках становится ниже определенного порога, наблюдается тонкое снижение концентрации ингибина, что ведет к повышению уровня ФСГ [Santoro N. et al., 1999]. Поэтому монотропическое повышение концентрации ФСГ в крови у женщин по мере старения указывает на то, что женщина приближается к концу ее репродуктивного потенциала.

В настоящее время получает все больше подтверждение тот факт, что концентрация ингибина В в сыворотке крови может быть маркером экзокринной тестикулярной функции (состояния сперматогенеза). Так, в исследованиях D. Kingmiller, G. Haidi (1997) показано, что у мужчин с нормальным содержанием сперматозоидов в сперме 44,7±6,4 млн/мл концентрация ингибина В в сыворотке крови была 223+18,0 пг/мл; у пациентов с низким содержанием сперматозоидов (3,7±0,8 млн/мл) концентрация ингибина В была 107±12,0 пг/мл.

428

По данным Т.К. Jensen (1997), у 100 % обследованных с содержанием сперматозоидов в сперме менее 20 млн/мл концентрация ингибина В в сыворотке была ниже 80,0 пг/мл, а ФСГ — выше 10 Ед/л.

Активин в сыворотке

Активин, также как и ингибин, состоит из двух субъединиц. Две рА-субъединицы могут образовать гомодимеры — активин А (рА-рА) или гетеродимеры с рВ субъединицами — активин В (рА-рВ). У женщин гормон синтезируется в фолликулах, а у мужчин — в семенных канальцах яичек (клетки Сертоли). При беременности активин синтезируется трофобластом. Активины регулируют функцию половых желез как у женщин, так и у мужчин. В клетках гранулезы они повышают активность ароматазы, угнетают синтез прогестерона. Активин В может участвовать в модуляции экспрессии гена, ответственного за синтез в гонадотрофах гипофиза р-субъединицы ФСГ. Оба активина — А и В — стимулируют секрецию ФСГ [Ying S.Y., 1988]. Нормальные величины концентрации общего активина в сыворотке крови у женщин составляют 0,46—0,73 нг/мл; в последний триместр беременности — 1—6 нг/мл [WoodruffT.K. etal., 1997].

Фоллистатин в сыворотке

Фоллистатин является гликозилированным полипептидом и имеет много общего со структурой эпидермального фактора роста и панкреатического ингибиторного полипептида. У женщин гормон синтезируется в фолликулах, а у мужчин — в семенных канальцах яичек (клетки Сертоли). При беременности фоллистатин синтезируется трофобластом. Фоллистатин связан с ингибином и активином и косвенно регулирует высвобождение ФСГ и ингибирует образование эстрогенов клетками гранулезы. Помимо этого, фоллистатин регулирует биологическую деятельность ингибина и активина [Anderson R.A. et al., 1998]. Нормальные величины концентрации фоллистатина в сыворотке крови у женщин составляют 6,35±4,58 нг/мл, у мужчин — в среднем 1,43 нг/мл [Anderson R.A. et al., 1998]; в I триместр беременности — около 10 нг/мл, в последние 38-39 нед - 72,0±3,31 нг/мл [WoodruffT.K. et al., 1997].

Плацента также синтезирует ингибин, активин и фоллистатин. Уровень этих белков в сыворотке крови беременных женщин повышен, патологически высокие уровни наблюдаются при осложненном течении беременности (преэклампсия и эклампсия — ингибин А, активин) и болезнях плаценты (опухоли — ингибин А, преждевременная смерть плода — активин).

Половые стероиды

По биологическому действию, а также последовательности и количеству углеродных атомов (18, 19, 21) в их молекулах половые стероиды делятся на три основные группы:

С18 — эстрогены с основными представителями — эстрадиолом, эстроном, эстриолом;

С19 — андрогены с основным представителем — тестостероном;

С2) — гестагены с основным представителем — прогестероном.

В женском организме местом синтеза наиболее важных половых стероидов (т.е. эстрогенов, гестагенов и андрогенов) являются яичники и кора надпочечников, а во время беременности — плацента. Принципиальные половые стероиды для мужского организма — андрогены, которые синтезируются в яичках, и в небольшом количестве — в коре надпочечников.

Все половые стероиды и гормоны коры надпочечников являются производными холестерина. Стероиды липофильны, это означает их низкую способность растворяться в воде, поэтому в крови 95 % стероидных гормонов находятся в связанном состоянии со специфическими транспортными белками. С помощью транспортных белков гормоны переносятся к своим органам-мишеням. Только свободные, не связанные с белком стероиды являются биологически активными. Стероидсвязывающий глобулин (ССГ) специфично связывает эст-радиол и андрогены с низкой емкостью и высокой аффинностью, в то время как кортикосте-роидсвязывающий глобулин (КСГ) связывает прогестерон и глюкокортикоиды. Помимо своей транспортной функции, гормонсвязывающие белки защищают стероиды от метаболической инактивации по пути от секретирующей железы к органу-мишени. Рассмотрим все три основные группы половых стероидов.

429

Эстрогены

Наиболее активным из эстрогенов в организме человека является эстрадиол, далее — эстрон и эстриол. Эстрогены продуцируются главным образом гранулезными клетками яичника. Секреция эстрогенов усиливается в ответ на выход ФСГ из гипофиза. В гипоталамусе и гонадотрофах передней доли гипофиза возросший уровень эстрадиола в крови подавляет секрецию ГРГ и ФСГ, кроме этого, фолликулярные клетки продуцируют ингибин, который тормозит секрецию ФСГ.

Эстрадиол в сыворотке

Главным представителем эстрогенов является эстрадиол, который обладает наивысшей биологической активностью. Эстрон образуется из эстрадиола ферментативным путем и не обладает выраженной биологической активностью (ввиду низкой способности связываться с рецепторами клеток). В течение беременности эстрон может определяться в нарастающих концентрациях. В этом случае гормон синтезируется из дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С), образующегося в коре надпочечников плода. Таким образом, эстрон является одним из показателей, характеризующих состояние плода.

В женском организме эстрадиол синтезируется в яичниках, оболочке и гранулезных клетках фолликулов. В лютеиновую фазу менструального цикла эстрадиол синтезируется исключительно клетками оболочки фолликула, в то время как гранулезные клетки лютеинизи-руются и переключаются на синтез прогестерона. При наступлении беременности массированная продукция эстрогенов осуществляется плацентой. К другим местам синтеза эстрогенов, прежде всего эстрона в постменопаузе, относятся кора надпочечников и периферическая жировая ткань ввиду их способности ароматизировать андрогены. Определение концентрации эстрадиола необходимо для оценки функции яичников. Содержание эстрадиола в крови в норме приведено в табл. 9.30.

Таблица  9.30. Содержание эстрадиола в сыворотке в норме

 

Возраст

Эстрадиол, пг/мл

Дети младше 11 лет

5-21

Женщины:

 

фолликулиновая фаза

5-53

фаза овуляции

90-299

лютеиновая фаза

11-116

период менопаузы

5-46

Мужчины

19-51

Достоверных подтверждений наличия секреции эстрогенов в мужском организме не обнаружено.

Органами-мишенями эстрогенов у женщин являются матка, влагалище, вульва, фаллопиевы (маточные) трубы и молочные железы. Гормоны данной группы отвечают за развитие вторичных половых признаков и определяют характерные физические и психические особенности женщин. Эстрогены вызывают закрытие эпифизарных точек роста.

Изменения концентрации эстрадиола в течение нормального менструального цикла отражены на рис. 9.4. Уровень эстрадиола остается низким в начале и середине фолликулино-вой фазы менструального цикла. За 3—5 дней до возникновения пика ЛГ уровень эстрадиола начинает расти и достигает максимальных значений примерно за 12 ч до пика ЛГ. После резкого падения до наименьших значений, наблюдаемых спустя 48 ч после пика ЛГ, уровень эстрадиола начинает снова подниматься (двухфазная прогрессия). Максимальная концентрация достигается на 9-й день после овуляции, и затем к концу цикла концентрация гормона вновь падает по мере атрезии желтого тела.

Основные заболевания и состояния, при которых может меняться концентрация эстрадиола в крови, представлены в табл. 9.31.

430

пг/мл

 

200  ■■

150    •

100  ■•

50    ■

День i—i—i—i     менструального

1       3        5         7        9      11      13      15      17      19      21      23      25      27       ЦИКЛа Рис. 9.4. Изменения концентрации эстрадиола в течение нормального менструального цикла.

 

Таблица 9.31. Заболевания и состояния, при которых меняется концентрация эстрадиола

 

Увеличение концентрации

Снижение концентрации

Гинекомастия Маточные кровотечения в период менопаузы Эстрогенпродуцирующие опухоли Цирроз печени Феминизация у детей Прием гонадотропинов, кломифена, эстрогенов

Синдром Тернера Первичный и вторичный гипогонадизм Лекарственные препараты: стильбен, эстрогены

Гестагены

Гестагены (прогестациональные стероиды) продуцируются в яичниках, яичках, коре надпочечников, а во время беременности — плацентой. Действие гестагенов направлено на осуществление нормальной репродуктивной функции организма. Основным представителем этой группы гормонов является прогестерон.

Прогестерон в сыворотке

Прогестерон — женский стероидный гормон — способствует пролиферации слизистой оболочки матки, облегчает имплантацию оплодотворенного яйца, синтезируется желтым телом. После оплодотворения главным его источником становится плацента. Концентрацию прогестерона в крови измеряют с целью подтверждения или исключения овуляции во время менструального цикла. Содержание прогестерона в сыворотке в норме представлено в табл. 9.32.

Для проявления прогестероном своего физиологического эффекта в женском организме требуется предварительное воздействие эстрогенов. Главным органом-мишенью прогестерона является матка. Гормон вызывает секреторную трансформацию пролиферативно утолщенного эндометрия, тем самым обеспечивая его готовность к имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Более того, прогестерон несет на себе важную контрольную функцию в системе гонадотро-пины — гонадные стероиды и вызывает стимуляцию теплового центра. Это вызывает повышение температуры тела на 0,5 °С в лютеиновую фазу менструального цикла после овуляции.

Изменения концентрации прогестерона в течение нормального менструального цикла представлены на рис. 9.5. До момента окончания пика ЛГ концентрация прогестерона остается крайне низкой. Тем не менее одновременно с пиком ЛГ в середине цикла наблюдается

431

День

менструального

цикла

1        3        5        7        9       II      13      15      17      19      21      23      25      27 Рис. 9.5. Изменения концентрации прогестерона в течение нормального менструального цикла

 

Таблица 9.32. Содержание прогестерона в сыворотке в норме

 

Возраст

Прогестерон, мкг/л

Женщины:

 

фолликулиновая фаза

0,3-0,7

фаза овуляции

0,7-1,6

лютеиновая фаза

4,7-18,0

период менопаузы

0,06-1,3

Беременность:

 

9—1бнед

15-40

16—18 нед

20-80

28—30 нед

55-155

предродовой период

110-250

Мужчины

0,2-1,4

небольшой, но достоверный подъем концентрации прогестерона с последующим снижением. Параллельно с эстрадиолом уровень прогестерона начинает снова подниматься во вторую половину цикла. Это означает, что лютеинизация завершена. К концу цикла концентрация прогестерона снова падает и достигает значений первой, фолликулиновой фазы, в которой воздействие желтого тела практически отсутствует. Данное резкое падение концентрации прогестерона вызывает менструальное кровотечение.

Основные заболевания и состояния, при которых может меняться концентрация прогестерона в крови, представлены в табл. 9.33.

Таблица 9.33. Заболевания и состояния, при которых меняется концентрация прогестерона

 

Увеличение концентрации

Снижение концентрации

Беременность

Угроза выкидыша

Опухоли надпочечника и яичек

Синдром галактореи-аменореи

Лекарственные препараты — прогестерон, аналоги

Прием ампициллина, динопроста, трометацина,

Липидоклеточная опухоль яичника

эстрадиола, пероральных контрацептивов

Текалютеиновая киста

 

Пузырный занос

 

Хорионэлителиома яичника

 

432

Андрогены

Главными представителями андрогенов в женском организме являются тестостерон, андростендион и дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭА-С). Андрогены стимулируют рост волос на лобке и подмышечных впадинах, повышают либидо и оказывают влияние на размер клитора и больших половых губ. Андрогены модулируют продукцию гонадотропинов в передней доле гипофиза.

В организме мужчин главными представителями андрогенов являются тестостерон и де-гидротестостерон (ДГТ). В органах-мишениях (простате, семенных пузырьках и коже) тестостерон выполняет роль прогормона; это означает, что тестостерон, достигнув органа-мишени, при помощи 5-альфа-редуктазы превращается в ДГТ, и только после этого ДГТ оказывает свой биологический эффект. В других органах-мишенях, таких как мышцы и почки, эффект андрогенов осуществляется напрямую. В сравнении с тестостероном биологическая активность других андрогенов, таких, как андростендиол, ДГТ, андростерон, эпиандростерон — ниже в 5— 20 раз. ДГЭА-С продуцируется в коре надпочечников, но по сути андрогенной активности не имеет. Гиперандрогенемия у женщин ведет к вирилизации и нарушениям фертильности. Это обусловливает важность определения андрогенов в диагностике женского бесплодия. Клиническое значение исследования ДГЭА-С было рассмотрено в разделе «Функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы».

Тестостерон в сыворотке

Содержание тестостерона в сыворотке в норме: дети до половой зрелости — 0,06— 0,2 мкг/л; женщины — 0,1—1,1 мкг/л; мужчины 20—39 лет — 2,6 —11 мкг/л, 40—55 лет — 2,0—6,0 мкг/л, старше 55 лет — 1,7—5,2 мкг/л.

Тестостерон — андрогенный гормон, ответственный за вторичные половые признаки у мужчин. Важнейшим источником тестостерона являются клетки Лейдига семенников. Тестостерон поддерживает сперматогенез, стимулирует рост и функционирование добавочных половых желез, а также развитие полового члена и мошонки. Гормон обладает анаболическим эффектом, главным образом в отношении костей и мышц. За счет непосредственного воздействия на костный мозг, а также путем активации синтеза эритропоэтина в почках тестостерон стимулирует эритропоэз. Гормон также необходим для поддержания либидо и потенции. Синтез тестостерона контролируется лютеинизирующим гормоном передней доли гипофиза. У мужчин это главный андроген, обусловливающий достижение половой зрелости. Концентрация гормона в крови увеличивается после физической нагрузки.

Основные заболевания и состояния у мужчин и женщин, при которых может меняться концентрация тестостерона в крови, представлены в табл. 9.34.

Таблица 9.34 . Заболевания и состояния, при которых меняется концентрация тестостерона

 

Увеличение концентрации

Снижение концентрации

Мужчины с кариотипом XYY Синдром Штейна—Левенталя Синдром феминизирующих яичек Преждевременное половое созревание мальчиков Вирилизирующая лютеома Опухоли коры надпочечников Экстрагонадные опухоли у мужчин, арренобластома Лекарственные препараты (барбитураты, кломифен, эстрогены, гонадотропин, пероральные контрацептивы) Идиопатический гирсутизм

Уремия Миотоническая дистрофия Печеночная недостаточность Синдром Клайнфелтера Крипторхизм Первичный и вторичный гипогонадизм Синдром Каллмана Прием андрогенов, дексаметазона, диэтил-стильбэстрола, дигоксина, этанола, галотана

Стероидсвязывающий глобулин (ССГ) в сыворотке

Содержание ССГ в сыворотке в норме у мужчин 14,9—103 нмоль/л (1,0—12,0 мг/л), у женщин — 18,6—117 нмоль/л (3,0—15,0 мг/л), при беременности — 30—120 мг/л.

ССГ — белок, связывающий и транспортирующий тестостерон и эстрадиол. Связанные с белком гормоны биологически неактивны. Помимо своей транспортной функции, ССГ за-

 

28-5812

433

щищает тестостерон и эстрадиол от метаболической инактивации по пути от секретирующей их железы к органу-мишени, являясь своего рода депо гормонов в организме. ССГ — кислый гликопротеид с мол. массой 45 000. Снижение синтеза ССГ приводит к нарушению доставки гормонов к органам-мишеням и выполнению их физиологических функций.

Влияние фармакологических препаратов на концентрацию ССГ в сыворотке отражено в табл. 9.35.

Таблица 9.35. Влияние фармакологических препаратов на концентрацию ССГ в сыворотке

 

Увеличение концентрации

Снижение концентрации

Прием эстрогенов, пероральных контрацептивов

Прием андрогенов, тироксина, трийодтиронина, СТГ

 

 

Гормоны плаценты

р-Хорионический гонадотропин (р-ХГ) в сыворотке и моче

Концентрация р-ХГ в сыворотке в норме у взрослых до 5 МЕд/л; в моче при беременности 6 нед — 13 000 МЕд/сут, 8 нед — 30 000 МЕд/сут, 12—14 нед — 105 000 МЕд/сут, 16 нед — 46 000 МЕд/сут, более 16 нед — 5000—20 000 МЕд/сут.

Р-ХГ — гликопротеид, выделяемый синтициальным слоем трофобласта во время беременности. Поддерживает активность и существование желтого тела, стимулирует развитие эмбриобласта. Выделяется с мочой. Обнаружение в сыворотке или моче служит методом ранней диагностики беременности и патологии развития беременности. В онкологии используют для контроля лечения трофобластических и герминогенных опухолей (см. «Онкомаркеры»).

Основные заболевания и состояния, при которых может меняться концентрация р-ХГ в крови, представлены в табл. 9.36.

Таблица 9.36. Заболевания и состояния, при которых меняется концентрация р-ХГ

 

 

 

Увеличение концентрации

Снижение концентрации

Беременность

Снижение концентрации относительно

Мониторинг герминогенных опухолей (хорионэпителиома)

фазы беременности свидетельствует о:

Пузырный занос

— внематочной беременности

Пороки развития нервного канала плода, синдром Дауна

— повреждении плаценты во время

у зародыша

беременности

Диагностика чистоты аборта

— угрожающем выкидыше

Трофобластическая опухоль

 

Тератома яичка

 

Многоплодная беременность

 

Менопауза

 

Эндокринные нарушения

 

Семинома

 

Несвязанный (свободный) эстриол (£3) в сыворотке

Эстриол является основным эстрогенным гормоном, синтезируемым плацентой в период беременности. Несвязанный эстриол проходит через плаценту и попадает в материнское кровяное русло, где он быстро превращается в глюкуронидные и сульфатные производные, что облегчает процесс его экскреции. Время полужизни эстриола в материнском кровяном русле составляет всего 20—30 мин. В связи с этим его определение является удобным и быстрым способом оценки текущего состояния плода. Уровень эстриола в крови постоянно растет на протяжении беременности, особенно быстро в ее последнюю треть (28—40 нед). Содержание свободного эстриола в сыворотке при различных сроках беременности в норме представлено в табл. 9.37.

Внезапное снижение продукции ЕЗ приводит к быстрому падению концентрации несвязанного ЕЗ в материнской сыворотке. Определение несвязанного ЕЗ имеет ряд преимуществ

434

Таблица 9.37. Содержание свободного эстриола в сыворотке беременных в норме

 

Неделя беременности

ЕЗ, нг/мл

28-30

3,2-12,0

30-32

3,6-14,0

32-34

4,6-17,0

34-36

5,1-22,0

36-38

7,2-29,0

38-40

7,8-37,0

перед определением общего ЕЗ в сыворотке или моче. Уровень несвязанного эстриола не зависит от наличия заболеваний почек или печени матери и от применения различных антибиотиков. Уровень несвязанного ЕЗ более точно отражает вероятный исход беременности у больных сахарным диабетом.

Концентрацию ЕЗ в жидкостях организма обычно измеряют с целью определения состояния плода, в частности у беременных с высокой степенью риска преждевременных родов или гибели плода. Концентрация ЕЗ в сыворотке постепенно возрастает в первые 20 нед беременности. В течение последней трети беременности нарастание идет быстрее. В связи с тем что диапазоны нормальных и ненормальных концентраций сывороточного несвязанного ЕЗ очень широки и в значительной степени перекрываются, недостаточно 1 раз измерить ЕЗ. Необходимо постоянно следить за пациенткой, чтобы установить индивидуальную тенденцию. Постоянно низкий уровень или внезапное и продолжительное падение уровня сывороточного ЕЗ в течение последней трети беременности указывает на патологию плода и, возможно, на его гибель.

Основные состояния, при которых меняется концентрация свободного эстриола в крови, приведены в табл. 9.38.

Таблица 9.38. Заболевания и состояния, при которых меняется концентрация свободного эстриола

 

 

 

Увеличение концентрации

Снижение концентрации

Резкий подъем при вероятности преждевременных родов

При патологии беременности (выраженные пороки развития ЦНС у плода, врожденные пороки сердца, синдром Дауна, задержка роста плода, резус-конфликт, анемия плода, пиелонефрит, недостаточность питания, гемоглобинопатии, гипоплазия надпочечников плода, внутриутробная смерть плода). Прием пенициллина

 

Гормональная регуляция менструального цикла

Менструальный цикл — это повторяющееся выражение деятельности системы гипоталамус — гипофиз — яичники, которое вызывает структурные и функциональные изменения репродуктивного тракта: матки, маточных труб, эндометрия, влагалища. Каждый цикл заканчивается менструальным кровотечением, первый день которого считается началом цикла.

Во время первой фазы менструального цикла (фолликулиновая фаза) ФСГ, секретируемый передней долей гипофиза, стимулирует продукцию эстрадиола гранулезными клетками яичника. ФСГ и эстрадиол вызывают пролиферацию этих клеток, и секреция эстрадиола увеличивается. Эти гормоны стимулируют ЛГ-рецепторы. Эстрадиол действует на эндометрий матки, вызывая его утолщение и васкуляризацию, тем самым готовит его к имплантации яйцеклетки.

Пик эстрадиола, приходящийся на середину менструального цикла (14-й день), запускает волну выброса ЛГ из гипофиза. ЛГ стимулирует овуляцию (выход зрелой яйцеклетки из фолликула). Оставшиеся клетки в постовуляторном фолликуле формируют желтое тело, которое начинает секретировать прогестерон и эстрадиол.

Во время второй, лютеиновой, фазы прогестерон совместно с эстрадиолом заставляет эндометрий еще больше утолщаться. Происходят усиленная васкуляризация клеток эндометрия и их дифференцировка, клетки становятся секреторными.

Приблизительно через неделю с момента образования желтого тела оно начинает обратное развитие и секретирует меньше эстрадиола и прогестерона. К 28-му дню менструального

 

28*

435

цикла уровень яичниковых стероидов становится неадекватным для поддержания жизни утолщенного эндометрия, он «сползает» в полость матки и выводится наружу. Этот выход крови из влагалища называется менструацией. Кровотечение длится 3—5 дней. Низкие уровни эстра-диола и прогестерона в конце цикла снимают (по принципу обратной отрицательной связи) ингибирование секреции гипоталамусом ГРГ. Уровень ГРГ в гипоталамусе повышается, стимулирует секрецию ФСГ и ЛГ гипофизом, и менструальный цикл начинается вновь.

Гормональная регуляция сперматогенеза

Андрогены необходимы для сперматогенеза и созревания спермы. Они также контролируют рост и функции семенных везикул и простаты.

Гонадотропин-рилизинг гормон секретируется эпизодически в течение дня клетками гипоталамуса. Он стимулирует переднюю долю гипофиза, которая в ответ секретирует Л Г и ФСГ. ЛГ действует на клетки Лейдига в яичках, стимулируя в них продукцию и секрецию тестостерона. Тестостерон проходит в сертолиевы клетки яичек, где способствует сперматогенезу в сперматогониях. Сертолиевы клетки продуцируют также ингибин — белок, который подавляет секрецию ФСГ гипофизом. Тестостерон непосредственно обладает подобным эффектом в отношении Л Г.

У половозрелых лиц мужского пола ФСГ способствует началу сперматогенеза. Гормон присоединяется к рецепторам плазматической мембраны сертолиевых клеток, которые находятся на базальной мембране семявыносящих канальцев яичек. Сертолиевы клетки отвечают на стимуляцию ФСГ продукцией белков, которые ускоряют созревание сперматогоний в канальцах. Если процесс сперматогенеза запущен, то для его поддержания достаточно одного тестостерона.

Диагностика нарушений менструального цикла

Наиболее заметным для женщины симптомом нарушения менструального цикла является аменорея — полная утрата менструаций. Патологическая аменорея занимает одно из первых мест в структуре многообразных нарушений менструального цикла. Частота ее высокая, составляя 3,3 % всех женщин репродуктивного возраста. Аменорея — наиболее тяжелая форма патологии менструального цикла.

Аменорею принято делить на первичную и вторичную. К первичной аменорее относят те случаи, когда у женщин репродуктивного возраста никогда не было самостоятельных менструаций. Отсутствие менструаций у девушек после 15 лет следует расценивать как первичную аменорею. В большинстве случаев причиной первичной аменореи являются врожденные дефекты анатомического или гонадального характера.

Под термином «вторичная аменорея» понимают отсутствие у женщины менструации в течение 6 мес и более, в то время как до развития данного состояния они были более или менее регулярными. Прежде всего в таких случаях должны быть исключены физиологические причины аменореи — беременность, постменопауза. Патологическая вторичная аменорея в большинстве случаев имеет функциональную природу.

Первичная аменорея

До настоящего времени отсутствует единая, общепринятая классификация аменореи. Эксперты ВОЗ классифицируют аменорею по уровню гонадотропных гормонов (ФСГ, ЛГ) в крови. В соответствии с этой классификацией больных с аменореей разделяют на 4 группы.

Классификация первичной аменореи

I. Гипергонадотропный гипогонадизм.

Данная форма аменореи характеризуется повышенным уровнем гонадотропных гормонов в крови. Наиболее частые причины гипергонадотропного гипогонадизма.

Агенезия яичников.

Недостаточность яичников как следствие лучевой терапии, химиотерапии, хирур гических операций.

Хромосомные аберрации (синдром Шерешевского—Тернера).

436

II. Гипогонадотропный гипогонадизм.

Гипогонадотропный гипогонадизм сопровождается сниженной концентрацией го-надотропных гормонов в крови. Наиболее частые причины гипогонадотропного ги-погонадизма.

Нервная анорексия.

Первичный гипотиреоз.

Интенсивные занятия спортом.

Патология ЦНС.

Изолированная недостаточность ГРГ.

Частичная или полная гипофизарная недостаточность.

Гиперпролактинемия.

Травма (внутричерепное хирургическое вмешательство).

III.          Эугонадальный гипогонадизм.

Данная форма гипогонадизма характеризуется нормальным уровнем гонадотропных гормонов в крови. Среди причин, приводящих к эугонадальному гипогонадизму, выделяют следующие.

Анатомические дефекты.

Синдром поликистозных яичников.

Синдром тестикулярной феминизации.

IV.          Гиперандрогенемия.

Данная форма первичной аменореи характеризуется повышенным уровнем андроге-нов в крови. Наиболее частыми причинами гиперандрогенемия являются следующие.

Опухоль (яичников, коры надпочечников).

Адреногенитальный синдром (АГС).

Рассмотрим гормональные нарушения, которые возникают при перечисленных причинах первичной аменореи.

Гипергонадотропный гипогонадизм

Агенезия яичников, или первичная яичниковая недостаточность. Причиной такого состояния является либо дисгенезия гонад, т.е. остановка развития гонад до начала или одновременно с началом дифференцировки половых желез, либо дисгенезия яичников (нарушение развития гонад в период после дифференцировки женских органных структур). Первичная яичниковая недостаточность часто сочетается с хромосомными аберрациями, такими, как синдром Ульрика—Тернера, который характеризуется отсутствием второй Х-хромосомы и встречается с частотой 1:3000 новорожденных, у женщин с кариотипом XXX.

Гормональный статус: секреция гонадотропинов повышена, поэтому в крови определяется высокий уровень ФСГ, ЛГ; уровень эстрадиола резко снижен или вообще не определяется. Проба с ХГ отрицательная. Важная роль в диагностике заболевания принадлежит установлению кариотипа.

Недостаточность яичников как следствие лучевой терапии, химиотерапии, хирургических операций (ятрогенная яичниковая недостаточность). Причиной этого нарушения яичниковой функции является проведение химио- или лучевой терапии детям со злокачественными новообразованиями. Клиническая картина включает отсутствие полового развития и половой инфантилизм.

Гормональный статус: высокая концентрация ФСГ и низкий или неопределяемый уровень эстрадиола (как и в случае первичной яичниковой недостаточности).

Синдром Шерешевского—Тернера — врожденное заболевание, обусловленное отсутствием одной Х-хромосомы. Кариотип таких больных 45,X или 45,Х/46,ХХ. Больные характеризуются низкорослостью, вторичные половые признаки не развиваются, в некоторых случаях отмечаются рост молочных желез и даже появление менструаций. Яичники неразвиты, содержат только соединительную ткань; изредка обнаруживают отдельные половые клетки, что объясняет частичное половое созревание. Примерно у '/5 больных скрытый сахарный диабет.

437

Гормональный статус: уровень гонадотропинов в крови, особенно ФСГ, обычно выше, чем у сверстников, даже в раннем возрасте. Вместе с тем при оценке единичных результатов исследований ФСГ и ЛГ следует учитывать вариабельность концентраций гонадотропинов день ото дня в период пубертата, что может привести к неправильной трактовке данных анализов. Чтобы избежать ошибки, рекомендуется исследовать уровень гонадотропинов неоднократно. Концентрация эстрадиола в крови резко снижена.

При подозрении на синдром Шерешевского—Тернера обязательно следует провести анализ хромосом.

Гипогонадотропный гипогонадизм

При гипогонадотропном гипогонадизме гипофункция яичников обусловлена недостаточной секрецией ГРГ и/или гонадотропинов. Причина данного состояния находится на ги-поталамическом или гипофизарном уровне. Ведущими причинами развития первичной аменореи у пациентов данной группы являются задержка полового развития, пубертатная нервная анорексия, опухоли ЦНС.

Задержка полового развития. О задержке полового развития следует говорить при отсутствии признаков полового созревания (формирование молочных желез, рост волос на лобке и в подмышечных впадинах) до 14-летнего возраста. Причиной данного состояния могут быть расстройства конституциального развития (позднее развитие), хронические нарушения питания, изолированная недостаточность ГРГ наследственного характера в сочетании с аносмией (синдром Каллмана), а также редко встречающиеся заболевания ЦНС.

Гормональный статус: показано определение эстрадиола, ФСГ, ЛГ (базальный уровень и после стимуляции ГРГ), пролактина (с целью исключения пролактиномы), СТГ, гормонов щитовидной железы (сТ4, ТТГ, проба с ТРГ). Обычно уровень ФСГ и ЛГ снижен.

Пубертатная нервная анорексия. Как правило, заболевание развивается у девушек 13— 18 лет, однако известны случаи заболевания и в более поздние сроки. Нарушения менструального цикла имеют функциональный характер. Причины заболевания связаны с нейро-психическими расстройствами центрального происхождения. Для поддержания нормальной функции репродуктивной системы необходимо сохранение так называемой критической массы тела с определенным содержанием жировой ткани (не менее 20 % от массы тела). Дефицит жировой ткани приводит к превращению эстрогенов в катехолэстрогены, оказывающие тормозящий эффект на функцию гипоталамуса.

Гормональный статус: низкие уровни эстрадиола, ФСГ и ЛГ. Уровень ЛГ не чувствителен к стимуляции ГРГ, ФСГ умеренно чувствителен к стимуляции ГРГ.

Опухоли. Наибольшее число случаев гипогонадотропного гипогонадизма опухолевого генеза представлено краниофарингиомой. Пролактинома и другие опухоли ЦНС играют второстепенную роль. Гормональные исследования могут быть разнонаправленными. Для подтверждения диагноза необходимо проведение рентгенологических исследований головного мозга.

Эугонадальный гипогонадизм

Анатомические дефекты. Наиболее известным дефектом анатомического строения является аплазия матки и влагалища.

Гормональный статус: концентрация ФСГ, ЛГ, эстрадиола в норме для данной возрастной группы, проба с ГРГ также в пределах нормы.

Синдром поликистозных яичников характеризуется аменореей, гирсутизмом, ожирением с двусторонним поликистозом яичников. Типичным для синдрома является повышение концентрации ЛГ, сравнительно нормальный уровень ФСГ, воздействие ГРГ перераспределяется в пользу ЛГ (ЛГ/ФСГ >1), уровень андрогенов незначительно или выраженно превышает допустимо нормальные значения (тестостерон, 17-а-гидроксипрогестерон повышены). Проба Абрахама с дексаметазоном позволяет отдифференцировать надпочечниковый генез гиперандрогенемии от яичникового (более подробно о синдроме поликистозных яичников см. «Вторичная аменорея»).

Синдром тестикулярной феминизации — это один из самых частых и самых ярких проявлений мужского псевдогермафродизма. При кариотипе 46,XY больные рождаются с женским

438

фенотипом и соответственно воспитываются. Наружные половые органы женские, влагалище оканчивается слепо, матка отсутствует. Гонады представлены семенниками, состоящими в основном из семенных канальцев. Обычно они расположены в полости живота. Феминизация наружных половых органов у лиц с мужским кариотипом обусловлена недостаточностью синтеза андрогенов на ранних стадиях эмбрионального развития вследствие наследственной ферментной недостаточности и недостаточности рецепторов к андрогенам в органах-мишенях. В период пубертата нормально развиваются молочные железы, телосложение женское, но менструации не происходят. Труднодиагностируемая форма.

Гормональный статус: уровень тестостерона в пубертате превышает возрастную норму мальчиков, а уровень эстрогенов в некоторых случаях приближается к возрастной норме девочек. Кроме тестикулярного происхождения, эстрогены могут образовываться и в результате периферической трансформации повышенного количества андрогенов. Обратная связь в системе гипофиз — гонады сохранена, хотя она сбалансирована на более высоком уровне, что отражается в повышенных уровнях Л Г и тестостерона.

Гиперандрогенемия

Гиперандрогенемия может быть связана с яичниковыми или надпочечниковыми факторами. Основными причинами заболевания являются синдром поликистозных яичников, развившийся на перипубертатной стадии, и поздно начавшаяся гиперплазия надпочечников. Менее значимые причины: текаматоз и андрогенпродуцирующая опухоль яичников, выраженный адреногенитальный синдром, опухоли коры надпочечников и синдром Иценко—Ку-шинга [Хейфец С.Н., Иванова Е.Г., 1995]. Более подробно о причинах гиперандрогенемии см. «Вторичная аменорея».

Гормональный статус: уровень андрогенов незначительно или выраженно превышает норму: тестостерон, ДГЭА-С, андростерон, 17-а-гидроксипрогестерон повышены. При синдроме поликистозных яичников исследование гормонального статуса изложено в разделе «Эугонадальный гипогонадизм».

Вторичная аменорея

Существует множество классификаций втфичной аменореи, но до настоящего времени отсутствует единая, общепринятая классификация. С точки зрения клинической практики рассмотрим классификацию вторичной аменореи по частоте причин, вызывающих ее (табл. 9.39). Основной причиной вторичной аменореи являются нарушения на гипоталами-ческом уровне, далее гиперпролактинемия и негонадальные эндокринные и метаболические расстройства, а также гиперандрогенемия. Широкий диапазон опухолей как причина аменореи занимает одно из последних мест.

Рассмотрим гормональные нарушения при различных этиологических факторах, вызывающих вторичную аменорею.

Таблица  9.39. Классификация вторичной аменореи по частоте причин, ее вызывающих [Серов В.Н. и др., 1995]

 

Причины

Частота, %

Гипоталамо-гипофизарные Яичниковые Патология надпочечников Патология щитовидной железы Маточные

54,3 33,6 4,9 4,3 2,9

Гипоталамические расстройства

Причиной вторичной аменореи при расстройствах гипоталамической функции является изменение частоты и амплитуды импульсов высвобожде-ния ГРГ, что влечет за собой недостаточность или полное отсутствие пиков Л Г. Гипоталамический уровень поражения при

439

вторичной аменорее может быть обусловлен нейротрансмиттерными нарушениями (например, хронический сепсис, воздействие лекарственных средств), врожденной гипоплазией или дефектом нуклеарной зоны nucleus arcuatus (например, синдром Каллмана), психосоматическими причинами. Снижение продукции ГРГ может быть результатом перенесенных нейроинфекций, травм головы, кровоизлияний. К гипоталамической недостаточности ГРГ ведут также резкое ожирение при гипоталамическом синдроме или резкое снижение массы тела при нервной анорексии.

Гипоталамическая аменорея характеризуется нормальной концентрацией пролактина, ФСГ и андрогенов. Это означает, что для постановки диагноза требуется проведение пробы с ГРГ. Тест применяют для получения информации относительно способности гонадотропных клеток передней доли гипофиза реагировать на стимуляцию ГРГ, что позволяет установить причину расстройств менструального цикла (гипоталамус или гипофиз).

При заболеваниях гипоталамуса тип реакции на проведение теста с ГРГ нормальный или соответствует пубертатному типу. Препубертатный тип секреции ЛГ при проведении пробы сопровождается повышением ЛГ до значений, не превышающих 50 Ед/л. У большинства больных с поражением гипофиза ответ на проведение теста отсутствует или сглажен.

Гиперпролактинемическая аменорея (гипофизарные расстройства)

Ведущее место среди гипофизарных причин вторичной аменореи занимает гиперпролактинемическая аменорея.

Под гиперпролактинемией понимается состояние, при котором уровень пролактина в сыворотке крови превышает 512 мМЕ/л. Однако нарушения менструального цикла не исключены при концентрации пролактина 450—512 мМЕ/л, особенно, когда имеется чрезмерная секреция пролактина в ночное время. Кроме нарушений менструального цикла, которые могут иметь любую степень выраженности, включая аменорею, гиперпролактинемия в 30— 60 % случаев сопровождается лактореей. Аменорея отмечается у 30—70 % больных с гиперпролактинемией.

Существуют следующие причины развития гиперпролактинемии:

нейротрансмиттерные расстройства на уровне гипоталамуса (подавление секреции до фамина, блокада дофаминовых рецептрров лактотропных клеток вследствие приема лекарственных препаратов);

гиперплазия лактотропных клеток передней доли гипофиза, пролактинома;

механическое сдавление гипофизарной ножки (сдавление, травма, опухоль, внутрен няя гидроцефалия), прерывающее блокирующую активность дофамина;

функциональное доминирование серотонинергических нейронов.

Хроническая гиперпролактинемия нарушает циклическое выделение ГРГ, а следовательно, и гонадотропинов, уменьшает частоту и амплитуду секреторных пиков ЛГ, ингиби-рует действие гонадотропинов на половые железы, что способствует формированию синдрома гипогонадизма. В результате возникают гипоталамо-гипофизарная дисфункция, хроническая ановуляторная гипофункция яичников, аменорея и бесплодие.

Основным в диагностике синдрома гиперпролактинемии является исследование уровня пролактина в крови. Для синдрома гиперпролактинемии характерно повышение уровня пролактина в крови. Даже небольшое его возрастание в крови (450—750 мМЕ/л) может быть причиной недостаточности желтого тела, ановуляторных циклов и бесплодия, особенно при чрезмерной секреции пролактина в ночное время. Повышение уровня пролактина до 3000 мМЕ/л вызывается преимущественно «функциональными» причинами и чаще характерно для гиперпролактинемии при синдроме «пустого» турецкого седла, гормонально неактивной опухоли гипофиза, идиопатической гиперпролактинемии и симптоматических форм (обычно от 800 до 3000 мМЕ/л). Уровень выше 3000 мМЕ/л характерен для гиперпролактинемии опухолевого ге-неза (пролактиномы).

Существует прямая коррелятивная зависимость между тяжестью нарушения менструального цикла и величиной гиперпролактинемии. У пациенток с синдромом гиперпролактинемии и сохраненным ритмом менструаций уровень пролактина в крови составлял 730— 965 мМЕ/л, при олигоменорее — 2080—2965 мМЕ/л и аменорее — 4960—10480 мМЕ/л [Вих-ляева Е.М., 1997]. Напротив, между уровнем пролактина и содержанием гонадотропинов и эстрадиола в крови имеется отрицательная коррелятивная зависимость.

440

В диагностике гиперпролактинемии при повышении уровня пролактина в крови более 3000 мМЕ/л информативно даже однократное его определение, при меньшем повышении (до 1000 мМЕ/л) рекомендуется 3—5-кратное исследование.

Однократное выявление повышения пролактина должно быть подтверждено пробой с метоклопрамидом, которая вызывает усиленную секрецию пролактина путем блокады дофаминовых рецепторов на лактотропных клетках. Более того, проба дает информацию о физиологическом, индуцированном сном, пике пролактина. Чем выше пик пролактина в условиях пробы, тем выше поднимается уровень пролактина в ночное время.

Отличительные особенности функциональной гиперпролактинемии и пролактинемии опухолевого генеза приведены в табл. 9.40.

Таблица 9.40. Изменение содержания пролактина и функциональных проб при различных видах гиперпролактинемии [Серов В.Н. и др., 1995]

 

Показатель

Функциональная

Опухолевого генеза

Пролактин, мМЕ/л Проба с кломифеном Проба с парлоделом Проба с метоклопрамидом

<3000 Положительная То же »    »

>3000 Отрицательная То же »    »

Эндокринно-метаболические нарушения

К группе негонадальных эндокринных и метаболических расстройств относятся гипотиреоз, сахарный диабет, выраженный избыток или недостаток массы тела.

Гипотиреоз. При тиреоидной недостаточности механизм обратной отрицательной связи вызывает увеличение секреции ТТГ, что ведет за собой развитие латентной легкой или сред-нетяжелой гиперпролактинемии. Взаимосвязь центральных механизмов регуляции репродуктивной системы и щитовидной железы обусловлена действием ТРГ, который является одновременно стимулятором секреции ТТГ и пролактина. Тиреоидные гормоны обладают способностью подавлять секрецию пролактина стимуляцией секреции дофамина гипоталамусом. Диагностика основывается на выявлении патологических параметров щитовидной железы: ТТГ, сТ4, помимо этого, необходимо проведение пробы с ТРГ (см. «Функциональное состояние щитовидной железы»).

Сахарный диабет. Инсулярная недостаточность или плохоскомпенсированный сахарный диабет ведут к ослаблению яичниковой функции в сочетании со снижением секреции гона-дотропинов. Следствием развивающихся гормональных нарушений является аменорея. При исследовании гормонального статуса у таких больных выявляют снижение в крови уровней ФСГ и ЛГ или они находятся на нижней границе нормы. Уровень эстрадиола и тестостерона снижен.

Избыток массы тела. У женщин, страдающих избыточной массой тела, повышается активность коры надпочечников и как следствие увеличивается продукция андрогенов. Часть андрогенов ароматизируется в периферической жировой ткани в эстрогены, преимущественно в эстрон, в результате соотношение эстрон/эстрадиол смещается в сторону эстрона. Повышение уровня эстрогенов провоцирует замедление секреции ФСГ, одновременно стимулируя высвобождение ЛГ. Л Г дополнительно стимулирует продукцию андрогенов и их попадание в клетки внутренней оболочки стенки фолликула. Повышение уровня андрогенов в совокупности с дисбалансом по отношению к эстрадиолу ведет к атрезии фолликулов. Следствием этих гормональных нарушений является развитие вторичного синдрома поликистозных яичников с соответствующими клиническими и гормональными проявлениями.

Гормональные изменения при недостатке массы тела изложены выше.

Гиперандрогенемия

Гормональные изменения при гиперандрогенемии выражаются в следующем: рост уровня андрогенов приводит к усиленному их превращению в периферической жировой ткани в эстрогены, что влечет за собой ациклическое увеличение амплитуды и частоты импульсов высвобождения ЛГ в гипоталамусе, таким образом высвобождение ФСГ блокируется. Вследствие снижения уровня секреции ФСГ гранулезные клетки получают незначительную стимуляцию,

441

что вызывает недостаточность эстрадиола в сочетании со стимуляцией продукции андрогенов клетками внутренней оболочки стенки фолликула, определяемой относительным повышением уровня ЛГ. Данный дисбаланс эстрадиола и андрогенов в пользу андрогенов тормозит рост фолликулов на преантральной стадии и в итоге способствует формированию фолликулярной атрезии. Повышенный уровень андрогенов провоцирует развитие прогрессивного фиброза капсулы яичников, приводя их тем самым к состоянию поликистоза, которое также называется «синдромом поликистозных яичников». В яичниках происходит утолщение белочной оболочки, наблюдается множество субкапсулярных кист, повышенное количество атретичных фолликулов, однослойность расположения гранулезных клеток, а также гиперплазия внутренней оболочки и стромы [Хейфец С.Н., Иванова Е.Г., 1995]. Источниками усиленной секреции андрогенов могут быть яичники, а также кора надпочечников.

Яичниковая гиперандрогенемия

Наиболее распространенная причина яичниковой гиперандрогенемии — синдром поликистозных яичников; менее часто встречающаяся — андрогенпродуцирующая опухоль. Синдром поликистозных яичников является универсальным проявлением гиперандрогенемии любого генеза.

Синдром поликистозных яичников (синдром Штейн а—Л евента-л я). В основе типичной формы синдрома поликистозных яичников лежит первичный, генетически обусловленный дефицит ферментов яичников. Чаще всего нарушается один из заключительных этапов стероидогенеза — на уровне 19-гидроксилазы: недостаточность этого фермента блокирует превращение андрогенных предшественников в эстрогены. В результате накапливается тестостерон, в значительно меньших количествах — андростендион, а продукция эстрогенов в яичниках резко снижается и находится в прямой зависимости от степени недостаточности 19-гидроксилазы. Другой ферментный дефект — недостаточность р-ол-дегидроге-назы. В этом случае биосинтез стероидов происходит другим путем, и в крови определяется очень высокий уровень ДГЭА и андростендиона и значительно повышенный — тестостерона. Продукция эстрогенов при недостаточности З-р-ол-дегидрогеназы выше, чем при недостаточности 19-гидроксилазы, и в большинстве случаев достигает почти нормального уровня.

Нарушение биосинтеза половых стероидов в яичниках обусловливает (по механизму обратной связи) дисфункцию гипоталамо-гипофизарной системы.

В крови выявляется увеличение уровня андрогенов (тестостерон, андростендион) с преобладанием андростендиона; увеличение концентрации ЛГ, проба с ГРГ свидетельствуют о высокой чувствительности ЛГ при нормальном уровне ФСГ и пролактина; соотношение ЛГ/ФСГ значительно увеличено (до 5, при норме менее 1,5). Уровень эстрадиола в крови у больных с синдромом Штейна—Левенталя соответствует, как правило, этому показателю у здоровых женщин в раннюю фолликулиновую фазу цикла или снижен. Содержание ДГЭА-С в крови и 17-КС в моче в пределах нормы. При пробе с дексаметазоном экскреция 17-КС с мочой снижается менее чем на 50 %, что подтверждает овариальный генез гиперандрогенемии. Более точной для установления источника гиперандрогенемии являются проба с подавлением функции коры надпочечников дексаметазоном и стимуляция на этом фоне функции яичников ХГ.

Синдром овариальной гиперандрогенемии опухолевого генеза. Вирилизирующие опухоли — это гормонально-активные новообразования яичников, секретирующие мужские половые гормоны — тестостерон, андростендион, ДГЭА. Вирилизирующие опухоли яичников относятся в основном к новообразованиям стромы полового тяжа, которые объединяют гормонпродуцирующие и гормонзависимые опухоли сложного генеза; и в единичных случаях — к группе липоидно-клеточных опухолей.

Основным проявлением андрогенпродуцирующих опухолей яичников является высокий уровень тестостерона в крови (в 10—12 раз выше нормы). Уровень повышения тестостерона определяет выраженность вирильного синдрома. Корреляции между содержанием тестостерона в крови и размерами опухоли обычно нет. При пробе с дексаметазоном и ХГ значительно повышенное исходное содержание тестостерона в крови достоверно не изменяется.

Концентрация эстрадиола в крови обычно в норме, очень редко снижена, а при смешанной андрогенэстрогенной секреции — повышена.

При исследовании гонадотропных гормонов (ЛГ и ФСГ) в крови у больных с андроген-продуцирующими опухолями яичников их уровень находится в пределах нормальных значений, реже выявляют снижение ФСГ, и в отдельных случаях их уровень превышает норму. Довольно часто уровень пролактина в крови повышен.

442

Синдром поликистозных яичников центрального генеза

Синдром поликистозных яичников центрального генеза обусловлен нарушениями гормонального баланса вследствие первичной гиперсекреции гонадотропных гормонов. Нередко нарушения регуляторных функций ЦНС возникают как результат острой или хронической инфекции, либо интоксикации (частые ангины, ревматизм, туберкулез), а также психической травмы. В результате нарушается секреция гонадотропных гормонов и моноаминов, особенно дофамина и серотонина. Увеличивается секреция ЛГ с неупорядоченными ее колебаниями; может снижаться ФСГ и как результат нарушение соотношения ЛГ/ФСГ, оптимальное значение которого, необходимое для роста и развития фолликулов и наступления овуляции, не превышает 1,5. При синдроме поликистозных яичников это соотношение достигает 3 и более. Существенную роль в патогенезе развития синдрома поликистозных яичников центрального генеза играет пролактинемия, которую обнаруживают у 30 % всех больных с данным синдромом [Серов В.Н. и др., 1995]. Изменение секреции гонадотропинов и пролактина ведет к неадекватной стимуляции яичников. В результате страдает фолликулярный аппарат, уменьшается число созревающих фолликулов и нарушается синтез половых гормонов: увеличивается синтез тестостерона и снижается — эстрадиола. Высокий уровень пролактина в крови поддерживает гиперандрогенемию.

У большей части больных выявляют незначительное повышение уровня ЛГ в крови и снижение ФСГ, отношение ЛГ/ФСГ в 4—5 раз выше нормы, уровень пролактина в норме. Для других больных характерно повышение уровня ЛГ, ФСГ и пролактина в крови. Соотношение ЛГ/ФСГ повышено в 3—4 раза. Уровень тестостерона повышен, а эстрадиола снижен или на нижней границе нормы. Экскреция 17-КС с мочой и уровень ДГЭА-С в крови в пределах нормы.

Надпочечниковая гиперандрогенемия

Наиболее частой причиной надпочечниковой гиперандрогенемии является адрено-ге-нитальный синдром (АГС). Андрогенпродуцирующие опухоли надпочечников редки.

Полный энзиматический блок отдельных ступеней стероидогенеза сопровождается развитием клинической картины АГС уже в детском возрасте; у взрослых пациенток, как правило, имеется легкий, т.е. неполный, дефицит ферментов, что не влечет за собой ярких клинических проявлений гиперфункции и гиперплазии коры надпочечников. Ферментативные дефекты (дефицит 21-гидроксилазы, 11-р-гидроксилазы, З-р-гидроксистероиддегидрогеназы) приводят к частичной или полной блокаде синтеза глюкокортикоидов; это в свою очередь влечет за собой накопление предшественников синтеза гормонов, таких, как прегненолон, прогестерон, 17-а-гидроксипрогестерон, которые используют для избыточной продукции андрогенов.

Достаточно часто наблюдается комбинация надпочечниковых и яичниковых причин гиперандрогенемии, поскольку сама по себе гиперандрогенемия способствует повышению уровня образования андрогенов в яичниках вследствие стимуляции секреции ЛГ, описанной выше. С меньшей частотой встречаются случаи надпочечниковой гиперандрогенемии, вызванной АКЛТ-продуцирующими опухолями (болезнь Иценко—Кушинга).

Диагностика заболевания предусматривает исследование и оценку широкого спектра гормонов: тестостерона, андростерона, ДГЭА-С, пролактина, ФСГ, Л Г, АКТГ, кортизола, 17-а-гидроксипрогестерона и ССГ.

ДГЭА-С на 95 % синтезируется в надпочечниках и лишь на 5 % в яичниках, поэтому его определение в крови позволяет отдифференцировать происхождение андрогенов. Определение 17-а-гидроксипрогестерона выполняет аналогичную диагностическую функцию. Помимо перечисленных диагностических тестов, применяют пробу Абрахама с дексамета-зоном. Дексаметазон как высокоэффективный синтетический глюкокортикоид подавляет высвобождение АКТГ из передней доли гипофиза и тем самым выключает стимулирующее действие АКТГ на синтез стероидов в коре надпочечников. Если андрогены имеют надпо-чечниковое происхождение, возникает прогрессивное долгосрочное падение уровня надпочечниковых андрогенов.

Сочетанная форма синдрома поликистозных яичников

Достаточно часто наблюдается комбинация надпочечниковых и яичниковых причин гиперандрогенемии. Запуск механизмов повышенной секреции андрогенов надпочечниками может осуществляться в пубертатном возрасте, когда повышается содержание надпочечни-

443

ковых андрогенов, не зависимых от секреции АКТГ. Повышенный уровень надпочечнико-вых андрогенов влечет за собой повышение уровня образования андрогенов в яичниках, которое в свою очередь вызывает стимуляцию секреции Л Г. К повышению уровня ЛГ ведет не непосредственно гиперандрогенемия, а избыток эстрона, образующийся в результате периферического метаболизма (особенно в жировой ткани) андрогенов в эстрогены.

Диагностика заболевания предусматривает исследование и оценку широкого спектра гормонов: тестостерона, андростерона, ДГЭА-С, пролактина, ФСГ, ЛГ, АКТГ, кортизола, П-а-гидроксипрогестерона, 17-КС и ССГ.

Уровень ЛГ в крови повышен, однако его повышение менее выражено, чем у больных с синдромом Штейна—Левенталя. Концентрация ФСГ снижена, отношение ЛГ/ФСГ составляет в среднем 3,2. Содержание пролактина в крови в норме. Уровень тестостерона в крови умеренно повышен, а эстрадиола снижен. Экскреция 17-КС с мочой и уровень ДГЭА-С в крови повышены. Определение ДГЭА-С в крови позволяет отдифференцировать происхождение андрогенов.

Первичная яичниковая недостаточность

Первичная яичниковая недостаточность при преждевременной менопаузе (прекращение яичниковой активности до 35 лет) и стойкий овариальный синдром — очень редко встречающиеся заболевания.

В основе первичной яичниковой недостаточности лежат следующие синдромы: синдром дисгенезии яичников, синдром истощенных яичников, синдром резистентных яичников, различные поражения яичников (химиотерапия, облучение, опухоли и др.).

При исследовании гонадотропных гормонов заметно повышается уровень ФСГ, содержание которого в крови в 3 раза превышает овуляторный и в 15 раз базальный уровень этого гормона по сравнению с нормой. Содержание ЛГ у больных повышается в 4 раза по сравнению с базальным уровнем секреции гормона. Повышение секреции гона-дотропинов сопровождается снижением уровня пролактина в среднем в 2 раза [Прилеп-ская В.Н., 1989].

На фоне повышения гонадотропных гормонов выявляют низкий или неопределяемый уровень эстрадиола в крови.

Климактерический синдром

Климактерический синдром — это своеобразный клинический симптомокомплекс, осложняющий течение климактерического периода и проявляющийся нейропсихическими, обменно-эндокринными и вегетативными нарушениями. По современным представлениям, климактерический синдром возникает вследствие снижения адаптационных резервов гипоталамуса и недостаточной его приспособляемости к изменившимся условиям функционирования гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы [Баранов В.Г., 1983; Серов В.Н. и др., 1995; Вихляева В.М., 1997].

Исследование гормонального статуса у пациентов с климактерическим синдромом играет очень важную роль, так как специфическими для данной возрастной группы становятся проблемы, включающие надежную контрацепцию и борьбу с остеопорозом, возникновение которого обусловливается эстрогенной недостаточностью (встречается примерно у 30 % женщин в возрасте более 60 лет), а также нарушениями липидного обмена, проявляющимися снижением уровня ЛПВП и подъемом уровня ЛПНП, что способно усилить явления атеросклероза, повышая риск развития инфаркта миокарда и инсульта [Климчен-ко Н.И., 1995].

В крови определяется высокий уровень ФСГ и ЛГ, может повышаться только ФСГ, соотношение ЛГ/ФСГ <1. Содержание гонадотропинов через 10—15 лет менопаузы максимально высокое, а затем оно начинает снижаться. Отмечается прямая зависимость тяжести климактерического синдрома от уменьшения индекса ЛГ/ФСГ: чем ниже индекс, тем тяжелее протекает климактерический синдром. При сочетании климактерического синдрома с артериальной гипертензией у женщин уровень пролактина повышен [Сметник В.П., Ба-лан В.Е., 1984]. При исследовании половых стероидов обычно выявляют низкий или неопределяемый уровень эстрадиола в крови, содержание тестостерона повышено, особенно у лиц с психоэмоциональными нарушениями.

444

Гормональная диагностика мужского бесплодия

Гормональный статус исследуют только после получения у пациента патологической спермограммы (см. «Общеклиническое исследование семенной жидкости»). Целью гормональных исследований является дифференциальная диагностика между гипогонадотропным гипогонадизмом, который можно определить как гипофизарную или гипоталамическую недостаточность, и гипергонадотропным гипогонадизмом, под которым в первую очередь понимают тубулярную недостаточность яичек. Базовая гормональная диагностика включает определение ФСГ, ЛГ, пролактина и тестостерона [Дедов И.И., Мельниченко Г.А., 1995].

Определение ФСГ у таких пациентов позволяет получить в большинстве случаев один из трех нижеперечисленных результатов.

Уровень ФСГ находится в пределах нормы. Такие результаты исследования наиболее часто встречаются в клинической практике. Поскольку каких-либо нарушений эндокринной регуляции не выявлено, по результатам спермограммы можно диагностировать идиопатичес- кую олигоастенотератозооспермию, имеющую положительный прогноз в плане медикамен тозной терапии.

Уровень ФСГ повышен. Поскольку внутритубулярная продукция ингибирующего ФСГ ингибина недостаточна (по принципу обратной связи), уровень сывороточного ФСГ значи тельно превышает нормальные значения. Такие результаты исследования являются отрица тельным прогностическим признаком — трудно ожидать адекватную продукцию интратубу- лярными клетками структурно сложных сперматозоидов, если эти клетки не способны про дуцировать простой белок ингибин. Вместе с результатами клинического обследования (на пример, субнормально развитые гонады, наличие в анамнезе крипторхизма и явлений олиго- астенотератозооспермии, вплоть до азоспермии) эти данные могут свидетельствовать о не возможности проведения какого-либо лечения.

3.             Уровень ФСГ снижен. Снижение уровня ФСГ ниже нормы встречается сравнительно редко и составляет примерно 1 % от всех пациентов с мужским бесплодием. У таких больных возможно проведение эффективной терапии. Постановке окончательного диагноза и началу лечения должна предшествовать проба с ГРГ. Пробу с ГРГ проводят и при значениях ФСГ, находящихся на нижней границе нормы. Нормальные значения пробы с ГРГ свидетельству ют о том, что показаний для назначения терапии гонадотропинами нет. Проба с ГРГ основа на на стимуляции секреции гонадотропинов из гипофиза в ответ на назначение ГРГ, с по следующим определением уровня ФСГ и Л Г в крови.  Проба считается  положительной, если уровень ФСГ превышает исходный в 1,5 раза. С помощью этой пробы осуществляется дифференциальная  диагностика   между  гипофизарным   и   гипоталамическим   снижением базального уровня ФСГ. Если при проведении пробы выраженно повышается уровень ФСГ, то причиной снижения базальной концентрации гормона является гипоталамическая недо статочность, т.е. дефицит ГРГ. Терапия выбора в таком случае — длительное введение ГРГ. Если проба с ГРГ не вызывает достоверного повышения уровня секреции ФСГ, то гипого- надизм имеет гипофизарное происхождение, что требует заместительной терапии гонадотро пинами. Проба с ГРГ необходима не только для дифференциальной диагностики происхож дения гипогонадизма, но и в том случае, если значения ФСГ у пациента незначительно пре вышают нормальные. В соответствии с результатами пробы может быть подтверждено или отвергнуто подозрение на наличие тубулярной недостаточности яичек.

Оценка результатов определения тестостерона. Известно, что если экскреторная функция половых желез ослаблена, то их инкреторная функция остается более или менее стабильной. В связи с этим снижение уровня тестостерона ниже нормы, принимая во внимание значительные колебания его уровня в течение дня, встречается достаточно редко. Следует помнить, что концентрация гормона в вечерних образцах крови составляет лишь 60—75 % от утренней концентрации.

Недостаточность тестостерона, являющаяся причиной нарушения сперматогенеза, за исключением случаев, связанных с гипофизарной недостаточностью, не может быть скорректирована медикаментозно, т.е. не поддается лечению. Тем не менее диагностика этого состояния имеет большое значение для больного, поскольку в будущем он может столкнуться с проблемой деминерализации костей, изменений ментального плана, а в случае глубокого снижения уровня гормона — с эндокринологически обусловленной импотенцией. В этих случаях заместительная терапия, направленная на предупреждение развития этих осложнений, может оказаться эффективной. Однако заместительная терапия тестостероном не

445

Схема 9.3. АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ ЭНДОКРИННОГО БЕСПЛОДИЯ У МУЖЧИН

Уровень Л Г в норме

±

Уровень ФСГ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Синдром Дель-Кастильо

Вторичный

гипогонадизм с

изолированным

дефицитом ФСГ

Увеличение

Гипер-пролак-тинемия

у

Увеличение

Вторичный гипогонадизм с изолированным дефицитом ФСГ

Уменьшение

Тестостерон

У

Норма

 

 

 

i

 

 

 

Норма

 

 

i

 

 

 

Тестостерон

 

 

 

 

 

  

 

 

*

 

г

Уменьшение

 

Увеличение

Норма

±

У

±

ДГЭА-С

Эндокринная

патология маловероятна

Нормотропный гипогонадизм Сахарный диабет

17-а-гидрокси-прогестерон

у

У

Норма

Увеличение

V

V

Большой декса-метазоновый тест

Адреногениталь-ный синдром

 

У

 

Уменьшение ДГЭА-С

Нет реакции

 

у

 

Двусторонняя мелкоузелковая дисплазия коры надпочечников

Опухоль надпочечников

 

 

 

способна вызвать стимуляцию сперматогенеза, поскольку интрагонадальная концентрация тестостерона превышает концентрацию гормона в периферической крови в 60—100 раз.

Оценка результатов определения ЛГ. При одновременном определении ЛГ с выше перечисленными параметрами возможна более достоверная оценка значений ФСГ и тестостерона в крови. Если ФСГ находится на верхней границе нормы, тестостерон на нижней границе нормы при определении их базальной концентрации в утреннее время, следует помнить, что даже при тестикулярном поражении значения ФСГ и тестостерона могут быть в пределах нормы. Тогда дополнительное определение Л Г, уровень которого превышает предельно допустимый, свидетельствует о наличии комбинированного тестикулярного поражения. Для подтверждения диагноза следует провести пробу с ГРГ. Если значения ФСГ и тестостерона находятся вблизи предельных значений, а уровень ЛГ имеет среднее значение, то в данном случае сочетанная тестикулярная патология менее вероятна, и проведение пробы с ГРГ не обязательно.

Для более детальной диагностики причин мужского эндокринного бесплодия можно пользоваться диагностическими алгоритмами (схема 9.3 и 9.4), предложенными А.И. Виноградовым и соавт. (1995).

 

446

Схема 9.4. АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ ЭНДОКРИННОГО БЕСПЛОДИЯ У МУЖЧИН (ПО ВИНОГРАДОВУ А.И. И ДР., 1997)

Уровень ЛГ

 

Увеличение ЛГ

Уменьшение ЛГ

 

 

 

Уровень ФСГ

Уровень ФСГ

 

 

 

Т_

У

±

 

 

 

Увеличение

Норма

Норма

Уменьшение

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Тестостерон

т

т

т

 

Уменьшение

 

Норма

 

Увеличение

Синдром Рейфен-штейна

Аденома

гипофиза

и другие

гонадотро-

пинсекре-

тирующие

опухоли

Преждевременное половое развитие

Синдром

Рейфен-

штейна

Синдром

Клайн-

фелтера

Ложный синдром Клайн-фелтера

Кариотип

 

Патологический

 

Норма

 

Синдром

 

Ложный

Клайн-

 

синдром

фелтера

 

Клайн-

Синдром

 

фелтера

46,ХХ

 

Анорхизм

Синдром

 

Синдром

46.ХУУ

 

Дель-

Синдром

 

Кастильо

Шерешев-

 

Криптор-

ского—

 

хизм

Тернера

 

 

 

 

 

Тестостерон

 

Уменьшение

 

Норма

 

Увеличение

V                     У                      V

Синдром Нунан

Первичная недостаточность глан-дулоцитов яичка

 

Синдром Дель-Кастильо

Синдром Рейфен-штейна

 

Преждевременное половое развитие

 

 

 

 

 

 

 

 

  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Вторичный гипогонадизм с изолированным дефицитом ЛГ

 

Тестостерон

 

 

 

 

 

Увеличение

 

Уменьшение

 

Опухоль яичка

 

АКТГ, кортизол

 

{

 

 

 

 

 

 

Уменьшение

 

Норма

 

 

 

 

 

 

 

 

Синдром

 

Идиопатиче-

Мэдока

 

ский вторич-

 

ный  гипого-

 

надизм

 

Синдром

 

Каллмана

 

Адипозоге-

 

нитальная

 

дистрофия

 

Синдром

 

Лоренса—

- .!

Муна—Билля

1

 

Крипторхизм



Страница: | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 |

Оцените книгу: 1 2 3 4 5

Добавление комментария: