Название: Аритмии сердца - М.С. Кушаковский

Жанр: Медицина

Рейтинг:

Просмотров: 1605

Страница: | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 |



ПРЕПАРАТЫ КЛАССА I

Общим, фундаментальным свойством препаратов этого класса является способность блокировать быстрые Na каналы мембраны. В соответствии с концепцией Ходжкина и Хаксли, мембранные каналы и, в частности, Na каналы могут находиться в трех первичных состояниях: а) покоящемся— R (они закрыты обычно при отрицательном значении трансмембранного потенциала); б) инак-тивированном — I (они закрыты при деполяризации мембранного потенциала); в) активированном—А (они открыты при переходе от состояния R к состоянию I). Состояние R преобладает во время диастолы, А — в фазе О ПД, I — в фазе 2 ПД. Согласно теории модулированных рецепторов, сродство противоаритмических препаратов к специфическим рецепторам Na каналов определяется состоянием этих каналов. Например: хинидин блокирует в основном активированные (А) каналы, лидокаин— активированные (А) и инактивиро-ванные (I), амиодарон (кордарон) частично блокирует инактивирован-ные (I) Na каналы. Деблокирование этих каналов, т. е. их восстановление, происходит с различной скоростью: быстро — в случае лидокаина, очень

медленно — в случае флекаинида. Следовательно, в сокращающемся сердце влияние противоаритмиче-ских средств на рецепторы Na каналов изменяется в течение цикла. Важное приложение современной теории модулированных рецепторов состоит в том, что угнетение Na тока противоаритмическими веществами не является следствием неспецифического изменения клеточной мембраны, а скорее результатом взаимодействия этих веществ со специфическим рецепторным местом в Na каналах [Hondeghem L., Katzung В., 1984; Hondeghem L., 1987].

Как видно, препараты класса I, даже если судить по их основному эффекту, не вполне однородны. Некоторые другие электрофизиологические мембранные реакции, вызываемые этими препаратами, послужили основанием для их разделения на 3 подкласса [Harrison D., 1981, 1985; Vau-ghan-Williams E., 1984].

Подкласс IA объединяет вещества, которые умеренно тормозят Na ток (Vmax фазы О ПД) и отчетливо удлиняют ПД (за счет его фазы 3). Соответственно, в достаточно высоких концентрациях они замедляют проводимость в предсердиях и желудочках, расширяют комплекс QRS, увеличивают продолжительность ЭРП и интервала Q—Т. Подкласс IB включает вещества, слабее воздействующие на фазу О ПД, укорачивающие период реполяризации и весь ПД. Их влияние на проводимость, продолжительность комплекса QRS оказывается ограниченным; рефрактерность, интервал Q—Т укорачиваются. В подклассе- 1C собраны препараты, резко угнетающие фазу О ПД, но слабо влияющие на период реполяризации и длительность ПД. Даже в низких концентрациях эти вещества отчетливо замедляют проводимость, вызывают расширение комплекса QRS, однако рефрактерность, интервал Q—Т изменяются мало. Активность этих веществ в подавлении ЖЭ возрастает от лидокаина к хинидину и к флекаиниду. Характерно, что в

той же последовательности повышается и их проарптмогенное действие, в частности способность вызывать приступы устойчивой полиморфной ЖТ. Многим препаратам класса I присуще местное анестезирующее действие; оно, правда, достигается при концентрациях, значительно больших, чем противоаритмические концентрации [Закусов В. В., 1978].

ПОДКЛАСС IA

Хинидин. При приеме внутрь хи-нидина сульфат быстро и достаточно хорошо (на 75—85%) всасывается в проксимальной части тощей кишки и в дистальных отделах толстой кишки. Его биодоступность составляет 70— 81 %, объем распределения — 2,5 л/кг массы тела. В крови хинидин обнаруживают через 15 мин после приема внутрь, максимальная концентрация приходится на 90 мин. Хинидина глюконат всасывается медленнее, его пик плазменной концентрации отмечается на 4 ч; биодостунность — 70%. Начало противоаритмического действия хинидина сульфата регистрируется на 30 мин, максимум — между 1 и 3 ч. Границы эффективной терапевтической концентрации в плазме соответствуют 2,3—5 мг/л. У здоровых людей фракция не связанного с белком плазмы хинидина равняется 9,9 ±3%. У больных ИБС связывание хинидина с ai-гликопротеином плазмы уменьшено, что ведет к удлинению его клиренса. Понижение концентрации хинидина в плазме обычно происходит по экспоненциальному типу с периодом полувыведения (Ti/$) у здоровых людей, равным 6±2 ч [Kessler К. et al., 1984]. При аритмиях этот показатель удлиняется до 7,8 ч. Ауторадиографические исследования с меченым хинидином (Нз-хинидин) показывают, что в кардиомиоцитах значительное количество хинидина находится на поверхности клеточных мембран, а также в митохондриях. При внутривенном введении хинидина глюконата его период полураспределения (Т'/2а) равен в среднем

7,2 мин, а равновесный объем распределения — 3 л/кг. Концентрация препарата достигает максимального уровня к 15—20 мин, период полувыведения в среднем составляет 6,3 ч [Singh В., Mandel W., 1980]. Общий клиренс хинидина равен 4—5 мл/ (мин-кг), на почечный клиренс приходится только 1 мл/(мин-кг). Препарат в основном метаболизируется в печени, где превращается в два нефенольных гидроксидеривата, почти не обладающие противоаритми-ческой активностью и удаляемые с мочой. Выделение неизмененного хинидина с мочой за сутки не превышает 20% от введенной дозы.

Хинидин влияет на все формы электрической активности сердца. В препаратах предсердных, желудочковых волокон и волокон Пуркинье он тормозит Vmax фазы О ПД при концентрациях, не воздействующих на потенциал покоя. Хинидин смещает пороговый (критический) потенциал мембраны к более положительному значению, что вместе с уменьшением Vmax делает клетки менее возбудимыми. При высоких концентрациях проявляется слабый угнетающий эффект хинидина и на клетки с медленным электрическим ответом, в них еще больше понижается скорость проведения импульса [Naurath П., 1981]. Увеличение длительности ПД и ЭРП зависит не только от задержки реполя-ризации в фазе 3 ПД [Roden D. et al., 1988], но и от замедленного восстановления активности быстрых Na каналов мембраны [Hondeghem L., Kat-zung В., 1980]. Неоднократно демонстрировалась способность хинидина тормозить спонтанную диастолическую деполяризацию в неизмененных клетках Пуркинье и в СА узле; правда, для ее замедления в СА узле требуются более высокие концентрации препарата. Автоматизм анормального типа тоже чувствителен к хинидину, но в меньшей мере, чем физиологический. Хинидин понижает амплитуду задержанных постдеполяризаций, вызванных дигиталисом [Henning В. et al., 1982]. Амплитуду постдеполяриза-

ции в нредсердных волокнах, иодвер гнутых  воздействию  иорадреналина, хинидин повышает.

У больных, принимающих хинидин, на ЭКГ можно видеть расширение зубца Р, удлинение интервалов Р—R, Q—Т, расширение комплекса QRS, уплощение зубца Т, смещение книзу сегмента ST, увеличение зубца U. Между концентрацией хинидина в плазме, с одной стороны, шириной QRS и длиной Q—Т. с другой стороны, имеется прямая зависимость. При уровне хинидина в плазме выше 2 мг/л комплекс QRS, как правило, расширен. Синусовый ритм под воздействием средних доз хинидина слегка учащается за счет нервно-симпатического рефлекса в ответ на вызываемое препаратом снижение АД, а также из-за присущего хинидину ва-голитического действия. У больных с тиреотоксикозом и при других состояниях, сопровождающихся избыточной симпатической активностью (общий наркоз и др.), хинидин почти всегда способствует урежению синусового ритма (антиадренергический эффект препарата). АВ узловое проведен»1 при лечении хинидином может даже улучшаться (укорочение интервала А—Н на ЭПГ), тогда как движение импульса по системе Гиса—Пуркинье отчетливо тормозится (удлинение интервала Н—V); проводимость в ДП тоже ухудшается. Хинидин подавляет re-entry, переводя однонаправленную блокаду проведения в двунаправленную. Способность хинидина тормозить физиологическую и анормальную автоматическую активность делает препарат эффективным при некоторых формах автоматических тахикардии. Дигиталисные токсические аритмии лишь умеренно чувствительны к хинидину. Благодаря тому, что хинидин удлиняет ЭРП предсердий и желудочков, он может в части случаев предотвращать фибрилляцию. При внутривенном введении хинидина понижается общее периферическое сопротивление (ОПС) за счет частичной блокады а-адренергических рецепторов резистивных сосудов. Одно-

временно несколько ослабляется сократительная функция сердца. Во время длительного лечения хиниди-ном (per os) тоже отмечаются понижение ОПС и небольшой отрицательный инотропный эффект.

В кардиологической практике используют несколько препаратов хини-дина. Хинидина сульфат — таблетка 200 мг — эквивалентна 165 мг безводного основания. Хинидина бисульфат (хинитард, кинилентин) — таблетка 250 мг — эквивалентна 200 мг хинидина сульфата, оказывает пролонгированное действие. Хинидина полигалактуронат (кардиохин) — таблетка 275 мг — эквивалентна 200 мг хинидина сульфата. Хинидина глю-конат — таблетка 324 мг — эквивалентна 203 мг безводного основания, тоже оказывает пролонгированное действие. Для парентерального введения (в стационаре) используют ампулы по 10 мл, содержащие 80 мг хинидина глюконата в 1 мл (всего 800мг); в вену вводят 400—800 мг препарата, разведенных в 200 мл 5% раствора глюкозы; скорость капельного вливания — 25 мг/мин. Внутримышечно сначала вводят 400—600 мг, затем по 400 мг через 2—4 ч (общее количество— 2000—2400 мг хиниди-па глюконата).

Лечение хинидином не столь уж редко осложняется побочными, нежелательными реакциями, которые могут быть связаны: 1) с идиосинкразией; 2) гиперчувствительпостью; 3) интоксикацией. Чтобы убедиться в отсутствии идиосинкразии к хиниди-ну, больному предлагают принять 1 таблетку хинидина сульфата и наблюдают за ним в течение нескольких часов — до суток. О наличии избыточной чувствительности к хини-дину (встречается редко) судят по реакциям больного на лечение в течение первых недель. Она проявляется в гиперемии, отеке кожи, астматическом удушье, коллапсе. У больных с бронхиальной астмой, мышечной слабостью, лихорадкой гиперчувствительность к хинидину может маскироваться. В общем, идиосинкразию и

гиперчувствительностъ к хинидину регистрируют в 1,5—3% случаев лечения хинидином.

Хинидиновая интоксикация развивается в разной степени у 20—30% больных.  Токсической  является  его концентрация в плазме ^7 мг/л. Различают   сердечно-сосудистые и вне-сердечные проявления интоксикации. К первым относят артериальную ги-потензию, уменьшение фракции выброса (ФВ) левого желудочка, расширение комплекса QRS (если оно больше 30% от исходного значения, интоксикация считается тяжелой), удлинение интервала Q—Т на  ^3=25% (грозит приступами двунаправленной веретенообразной ЖТ)   (см. гл. 12). Вообще же проаритмогенное действие хинидина отмечается в последние годы  (при   использовании  умеренных доз) в 1—5—10% случаев [Roden D. et al., 1986;   Zipes D.,  1988].  Регистрируются блокады ножек, АВ блокады дистального типа, угнетение функции СА  узла у больных с синдромом      слабости     синусового      узла (СССУ).  Внесердечные  осложнения тоже многообразны. Хинидин быстро проникает   в спинномозговую   жидкость, где его концентрация может составлять 16%  от концентрации несвязанного хинидина в плазме. К легким     неврологическим     признакам «хинхонизма»    относятся    головные боли,   головокружение,   затуманива-ние зрения, тремор. Более тяжелый синдром     характеризуется     такими признаками, как диплопия, сужение полей зрения, ночная слепота, ухудшение  слуха,  психозы.  Чаще,   чем повреждения ЦНС, встречаются желудочно-кишечные расстройства: диарея, тошнота, рвота, абдоминальная колика. Случаи внезапной смерти регистрировались у 1 из 200 больных, лечившихся большими дозами хинидина. Более склонны к хинидиновой интоксикации лица, страдающие хроническим гепатитом или циррозом печени, а также застойной недостаточностью кровообращения. У больных с  начальной хронической   почечной недостаточностью дозы хинидина не

снижают, поскольку почки играют второстепенную роль в его выделении.

Существуют проблемы сочетанного лечения хинидином и некоторыми другими препаратами. Хинидин способствует возрастанию в 2 раза и более уровня дигоксина в плазме, замедляя его выделение в почках. В результате концентрация дигоксина может достигнуть токсического уровня [Вержбицкая В. С., 1984; Horowitz J. et al., 1982]. При одновременном назначении этих двух веществ дозу дигоксина следует уменьшить в 1,5—2 раза, особенно больным с небольшой массой тела и (или) старше 60 лет. Что касается хинидина и пропрано-лола, то установлено, что последний способствует понижению общего клиренса хинидина и соответственно повышению его концентрации в плазме: возрастает вероятность хинидино-вой интоксикации. Период полувыведения хинидина может удлиняться у больных, одновременно принимающих вещества, ощелачивающие мочу: натрия гидрокарбонат, ингибиторы кар-боангидразы, тиазидовые диуретики. Замедляют всасывание хинидина ан-тациды, а фенобарбитал и фенотоин усиливают его выделение, понижая эффективность лечения. Сочетания хинидина с кумариновыми антикоагулянтами понижают уровень про-тромбина, что угрожает кровотечением. Вагомиметические средства и «ва-гусные приемы» ослабляют воздействие хинидина на наджелудочковые тахикардии.

В заключение следует указать противопоказания к назначению препаратов хинидина: СА блокады, АВ блокады II—ITI степени, особенно дистальные, внутрижелудочковые блокады, замещающие (медленные) выскальзывающие комплексы и ритмы, кардиомегалия с сердечной недостаточностью, артериальная гипотен-зия, заболевания почек с азотемией, почечный канальцевый ацидоз, ги-перкалиемия, дигиталисная интоксикация.

Новокаинамид (прокаинамид, про-нестил). Принятый внутрь новокаи-

намида гидрохлорид всасывается на 75—95%, частично через слизистую оболочку полости рта. Биодоступность новокаинамида высока: 85— 90%. Пик его в плазме отмечается через 1 ч после приема, терапевтическая концентрация — от 4 до 10 мг/л. «Пролонгированные таблетки» новокаинамида всасываются медленнее: максимальная концентрация достигается через 2 ч. При внутримышечной инъекции новокаинамид обнаруживают в крови уже через 2 мин, наиболее высокий уровень в плазме приходится на 20—30 мин. После введения препарата в пену максимальную концентрацию следует ожидать на 5—10 мин [Холодов Л. Е. и др., 1981]. Период полураспределения новокаинамида составляет при внутривенной инъекции препарата 5 мин. Объем распределения у здоровых людей равен 2,5 л/кг. Более 90% препарата захватываются органами и тканями, 5—10% циркулируют в крови. Только 15—20% плазменного новокаинамида связываются с белками [Kates R.,1983], поэтому его фармакоки-нетика мало изменяется в случаях гипопротеинемии.

Обменным превращениям в печени подвергается около '/з принятой дозы новокаинамида. Основной метаболит — N-ацетилпрокаинамид (NAPA, acecainide) обладает проти-воаритмической активностью, достигающей 70% активности новокаинамида. Правда, NAPA присущи такие свойства, которые сближают его с классом III противоаритмического действия: удлинение реполяризации при слабом воздействии на деполяризацию [Josephson M. et al., 1987]. В зависимости от скорости образования NAPA люди делятся на 2 фенотипи-ческие группы: быстро и медленно ацетилирующие новокаинамид в печени. У первых период полувыведения новокаинамида и его клиренс равны 2,7 ч и 0,73 л/мин; у вторых — 4,4 ч и 0,59 л/мин соответственно. При курсовом лечении новокаинамидом у медленных «ацетиляторов» создается более пътгокая и устойчивая концен-

трация NAPA в плазме, чем у быстрых «ацетиляторов».

Эффективная противоаритмическая концентрация NAPA в плазме в среднем равняется 11 мг/л. Период полувыведения NAPA составляет 6—8 ч, т. е. он заметно продолжительнее, чем этот показатель у новокаинамида. Правда, после внутривенной инъекции новокаинамида NAPA обнаруживают в плазме не раньше, чем через 75 мин; следовательно, устранение аритмий в этом отрезке времени зависит от самого новокаинамида. У здоровых людей около 50% принятой внутрь дозы новокаинамида выделяется за 6—7 ч в неизмененном виде с мочой, NAPA почти полностью (85%) экскретируется почками. Между почечными клиренсами новокаинамида и креатинина имеется тесная зависимость. Нарушения функции почек приводят к замедленному выделению новокаинамида, особенно NAPA, и к возрастанию их концентрации в плазме. При остром инфаркте миокарда, осложнившемся застойной сердечной недостаточностью, период полувыведения новокаинамида удлиняется до 5,5 ч, т. е. почти в 2 раза по сравнению со средней величиной у здоровых людей.

Электрофизиологические эффекты повокаинамида in vitro весьма сход ны с действием хинидина. Подчерк нем, что физиологический автоматизм клеток Пуркинье под влиянием ново каинамида тормозится, однако анор мальный автоматизм может усили ваться. Понижается амплитуда за держанных          постдеполяризаций (триггерная активность), вызываемых дигиталисом т? волокнах Пуркинье FHewett К., Eosen M., 1980] После внутривенного введения новокаина мида в дозе, обеспечивающей его те рапевтическую концентрацию в плаз ме (15 мг/кг), происходят небольшое учащение синусового ритма, укороче ние времени восстановления автома тизма СА узла и времени синоатри- ального проведения (ваголитические эффекты)4, удлинение ЭРП и времени проведения в предсердиях, сокраще-

ние синусовой и предсерднои эхо-зон, т. е. возможности образования синусовых и предсердных экстрасистол или реципрокных пароксизмальных тахикардии (ПТ). Скорость проведения импульса в АВ узле не меняется либо возрастает, становится короче и ФРП АВ узла (ваголитическое действие) . Правда, у больных с поврежденным АВ узлом новокаинамид может усилить степень АВ узловой блокады. Интервал Н—V и ЭРП в системе Гиса — Пуркинье удлиняются. Имеется связь между дозой препарата и увеличением интервалов. Н—V, Q—Т, расширением комплекса QRS. Возрастает коэффициент ЭРП/QT, что указывает на относительно большее удлинение рефрактерности в желудочках по сравнению с периодом реполяризации. Это способствует подавлению желудочковых аритмий, в основе которых лежит механизм reentry. При внутривенном введении новокаинамид может вызывать уменьшение сердечного выброса, замедление кровотока, понижение АД. Отрицательный инотропный эффект препарата частично нейтрализуется положительным инотропным эффектом NAPA.

Новокаинамид широко используется в клинике для лечения многообразных наджелудочковых и желудочковых тахиаритмий. Среди побочных реакций, вызываемых этим препаратом, прежде всего привлекает внимание возможность образования антиядерных антител (у 70% больных) с возникновением системной красной волчанки более чем v 20% людей, принимающих новокаинамид. Этот лекарственный синдром чаще формируется у больных с «медленным ацетилирующим фенотипом». Для ятрогенной системной красной волчанки более характерны легочные проявления, менее резко выражены изменения кожи, аденопа-тия, лихорадка. Мы наблюдали больную 64 лет, принимавшую ежедневно внутрь новокаинамид 4 раза по 250 мг для предотвращения приступов ФП. К концу второго месяца лечения у

нее появились артралгии, миалгии, шум трения плевры и субфебрильная температура. После отмены новокаи-намида эти явления постепенно исчезли за 3 мес. NAPA сам по себе редко вызывает такое лекарственное осложнение. Другие неблагоприятные реакции, связанные с лечением ново-каинамидом, имеют отношение к системе кровообращения: артериальная гипотензия (до коллапса), внутриже-лудочковые блокады, удлинение электрической систолы, ЖТ, в том числе двунаправленная веретенообразная (проаритмогенное действие отмечается в 5—9% случаев). Концентрация новокаинамида в плазме ^12 мг/л всегда сопровождается признаками повреждения сердечно-сосудистой системы; правда, случаи внезапной смерти регистрировались значительно реже, чем при лечении хинидином. Новокаинамид может вызывать желудочно-кишечные и неврологические расстройства (судороги, галлюцинации, депрессию).

Противопоказания к лечению ново-каинамидом: артериальная гипотензия, СА и АВ блокады II—III степени, внутрижелудочковые блокады, тяжелая застойная недостаточность кровообращения. Не следует назначать новокаияамид больным с далеко зашедшими нарушениями функции почек, страдающим аутоиммунными болезнями. Новокаинамид нельзя сочетать с веществами, тоже подвергающимися ацетилированию в печени (сульфаниламиды, гидралазин, изо-ниазид и др.).

Дизопирамид (ритмилен, ритмодан, норпейс). При приеме внутрь дизопи-рамида фосфат быстро и хорошо всасывается, его биодоступность достигает 80—90%. Противоаритмическое действие начинается через 0,5—2 ч, а после инъекции в вену— через 3—5 мин. Терапевтическая концентрация в плазме — от 3 до 6 мг/л. Связывание дизопирамида с ai-кислым гли-копротеином плазмы зависит от его концентрации. Период полувыведения принятого внутрь препарата у здоровых людей равняется в среднем

8,5 ч; он удлиняется у больных с на рушенной функцией почек, при не достаточности кровообращения, вы званной острым инфарктом миокар да (до 12 ч). Если дизопирамид вво дят внутривенно, его период полу распределения составляет 3—15 мин, а период полувыведения — 6ч. Прав да,          клиренс дизопирамида (0,9 мл/(мин-кг) полностью зависит от уровня свободной фракции препа рата в плазме. Ее период полувыве дения короче — около 4,8 ч [Brog- den R, Todd P., 1987]. Около 50— 60% введенной дозы дизопирамида выделяются с мочой в неизмененном виде; другие 25% дозы приходятся на долю N-деалкилированного мета болита, образующегося в печени. Ему тоже присуща противоаритмическая активность, достигающая 50% актив ности дизопирамида.

По своим электрофизиологическим эффектам дизопирамид весьма напоминает хинидин и Новокаинамид. В организме человека его воздействие заметно модифицируется выраженными ваголитическими реакциями, противодействующими удлинению реполяризации и рефрактерности, особенно в мышце предсердий [Mir-ro M. et al., 1980]. Дизопирамид понижает автоматизм нормальных волокон Пуркинье, его влияние на другие формы образования импульса изучено слабее.

Как показали наблюдения нашего сотрудника А. В. Павлова (1987), обследовавшего большую группу больных с различной по тяжести патологией сердца, дизопирамид, введенный в вену за 3 мин в дозе 3 мг/кг, вызывал у 96 % больных, не имевших дисфункций С А узла, учащение синусового ритма в среднем на 18,7% (6— 24 за 1 мин). При снижении дозы до 1,5 мг/кг синусовый ритм учащался в среднем только на 5,7% (4—5 в 1 мин). Продолжительность этого эффекта была меньше 15 мин при постепенном уменьшении его выраженности.

Больные с тяжелой коронарной патологией реагируют меньшим уча-

щением ритма, чем те, у кого органические изменения миокарда выражены не столь интенсивно. При СССУ прямое угнетающее воздействие дизо-пирамида на СА узел преобладает над его ваголитическими эффектами [Ку-гааковский М. С., Узилевская Р. А., 1985; Павлов А. В., 1987, 1988]. ЭРП предсердий не изменяется либо удлиняется, ЭРП и ФРП АВ узла не претерпевают изменений либо укорачиваются. Интервал А—Н укорачивается, при частой электрической стимуляции предсердий возрастает число импульсов, проходящих через АВ узел [Пучков А. Ю., 1984]. Правда, у больных с АВ узловыми блокадами дизопирамид иногда усиливает нарушения проводимости. ЭРП и ОРП в системе Гиса — Пуркиттье под воздействием дизопирамида удлиняются или не меняются; ЭРП в миокарде желудочков становится более продолжительным, что может отразиться на ширине комплекса QRS и длине интервалов Н—V и Q—Т. Препарат увеличивает ЭРП в ДП при синдроме WPW и тормозит в них проведение импульса.

Отрицательный инотропный эффект дизопирамида, введенного внутривенно, проявляется у 92% больных на 1-й минуте и достигает максимума на 5-й минуте в виде увеличения конечного систолического объема левого желудочка в среднем на 39 %, понижения ФВ — в среднем на 20%, dp/dt (вентрикулография) — на 37%, УО сердца-на 13%. МО понижается у 42 % больных, преимущественно у лиц с глубокой органической патологией сердца. Только у 14% больных на фоне уменьшения МО происходит снижение АД [Павлов А. В., 1987]. Прием дизопирамида внутрь в дозах 600—800 мг в день сопровождается умеренным ухудшением кардиогемодинамики к 3-му дню; в последующем при поддерживающем лечении в течение 3 мес (дозы 300—400 мг в день) показатели сократительной функции левого желудочка мало отличаются от исходных [Павлов А. В., 1987]. К такому

же выводу еще раньше пришли Л. И. Ольбинская и соавт. (1981), М. С. Кушаковский, Р. А. Узилевская (1985), М. К. Успенская (1985). Правда, P. Podrid и соавт. (1980) отметили при хроническом лечении дизопирамидом развитие застойной недостаточности кровообращения у 16 из 100 больных, уже имевших повреждения миокарда.

Наиболее широко и успешно дизопирамид применяют для лечения и профилактики желудочковых тахиа-ритмий. В дозе 600 мг в день он более эффективен, чем 500—750 мг хи-нидина, равен 1800 мг токаинида, 900 мг пропафенона или 80 мг прай-малина; менее эффективен, чем 400 мг флекаинида или 800 мг этмо-зина. При наджелудочковой окстра-систолии активность дизопирамида близка к активности хинидина [Brog-den R., Todd P., 1987].

Побочные эффекты лечения дизопирамидом нередки; по данным Л. И. Ольбинской и соавт. (1981), они встречаются у 56% больных, в 12% случаев препарат приходится отменять. Чаще эти нежелательные реакции бывают связаны с ваголитическими свойствами препарата (у 10—40% больных). К их числу относятся нарушения мочеиспускания (задержка мочи), развивающиеся больше у мужчин, имеющих увеличенную предстательную железу; повышение внутриглазного давления (у больных глаукомой); сухость слизистых оболочек полости рта и носа; запоры. Дизурические явления могут сохраняться несколько дней и после прекращения приемов препарата. Другая группа побочных эффектов имеет отношение к системе кровообращения, о чем мы уже упоминали. Дизопирамид поэтому не следует назначать больным с застойной недостаточностью кровообращения, кар-диомегалией, артериальной гипотен-зией. Требуется осторожность при его сочетанном применении с другими средствами, оказывающими отрицательное инотропное действие, например с В-адреноблокаторами; в ли-

тературе имеются описания фатальной электромеханической диссоциации с резким расширением комплексов QRS у больных, принимавших внутрь от 300 до 900 мг дизопирами-да в день. G. Ellrodt, В. Singh (1980) наблюдали нарушения внутрижелу-дочковой проводимости при одновременном введении дизопирамида и лидокаина, остановку предсердий и идиовентрикулярный ритм — при комбинации дизопирамида с фенотои-ном, полиморфную ЖТ — при назначении дизопирамида через 12 ч после новокаинамида. Проаритмогенное действие дизопирамида отмечается в 1 — 6% случаев. К аналогичным осложнениям иногда приводит прием дизопирамида на фоне вливания больших доз калия. При гипокалие-мии он утрачивает свое противоарит-мическое действие, как и большинство других препаратов.

Необходимо упомянуть о некоторых других внесердечных эффектах дизопирамида. В больших дозах препарат стимулирует натрийурез. У некоторых больных вызывает гипогликемию, она усиливается под воздействием В-адреноблокаторов, а также при употреблении алкоголя. Дизопи-рамид способствует сокращениям матки у беременных женщин, что иногда приобретает клиническое значение, поскольку молодые женщины, имеющие пролапс митрального клапана и связанные с ним аритмии, могут воспользоваться в период беременности дизопирамидом для подавления аритмий.

Противопоказания к назначению дизопирамида: СА блокады II степени, СССУ, АВ блокады II степени типа II, III, кардиогенный шок и застойная недостаточность кровообращения, удлинение интервала Q—Т, дисфункции мочевыделительной системы, глаукома. Препарат не показан при аритмиях, вызванных интоксикацией сердечными гликозидами. У больных с нарушенной функцией почек следует удлинять промежутки между приемами дизопирамида: при клиренсе креатинина 40—50 мл/мин

его назначают по 100 мг через 10 ч; при клиренсе креатинина 5— 15 мл/мин — по 100 мг через 20 ч; при клиренсе креатинина ^|5 мл/мин—по 100 мг через 30ч. «Медленный» дизопирамид (пролонгированный) можно принимать с 12-часовыми интервалами.

Аймалин (гилуритмал). Препарат плохо всасывается, поэтому его редко используют для длительного лечения. Примыкающий к нему структурно праймалин битартрат (неоги-луритмал) быстро всасывается, примерно на 80 %, ему свойственна высокая биодоступность. Начало проти-воаритмического действия отмечается через 1 ч после приема внутрь; длительность эффекта достигает 5— fi ч; терапевтическая концентрация лежит в пределах 0,2—0,3 мг/л, период полувыведения превышает 4 ч [Метелица В. И., 1980]. При сходстве электрофизиологических свойств ай-малина с препаратами подкласса IA привлекает внимание одна важнейшая особенность его действия: способность существенно удлинять ЭРП в ДП при синдроме WPW, что и является в настоящее время основной областью применения аймалина (по

2 мл 2,5% раствора (50 мг) медленно внутривенно, а также внутримышечно через 8ч). Праймалин с успехом используют в клинической и амбулаторной практике для лечения предсердной и желудочковой экстра-систолии в таблетках по 20 мг 2—

3 раза в день [Арригони И. М. и др., 1973; ДобротворскаяТ.Е.идр., 1981; Bussman W. et al., 1980].

Побочные реакции встречаются у 15—25% больных. Их можно разделить на внесердечные и сердечные. К первым относятся: головная боль, головокружение, тошнота, рвота, внутрипеченочный холестаз (при длительном лечении), ощущение жара (при внутривенном введении). Вторая группа осложнений представлена СА блокадой, нарушениями АВ и внутрижелудочковой проводимости (расширение комплекса QRS), пароксизма льной полной стволовой А В

блокадой, асистолией, ФЖ, артериальной гипотензией. Противопоказания к назначению аймалина (прай-малина): выраженная синусовая бра-дикардия, межпредсердная и внутри-желудочковая блокады, АВ блокады I—III степени, низкое АД, застойная недостаточность кровообращения.

Цибензолин — новый противоарит-мический препарат, по химической структуре отличающийся от других противоаритмических средств. Хотя по механизмам своего действия он ближе к препаратам подкласса IA, ему свойственны и такие эффекты, как равномерное удлинение реполя-ризации (класс III), блокада медленного входящего Са-тока (класс IV) [МШат .Т., Vaughan-Williams E., 1982]. Его биодоступность выше 90%; период полувыведения при внутривенной инъекции — 7,4 ч, при приеме внутрь — в среднем 12,5 ч. Препарат эффективен при лечении желудочковых тахиаритмий, он удлиняет ЭРП ДП у больных с синдромом WPW [Toubol P. et al., 1986].

Пирменол — тоже новый препарат подкласса IA, изучение которого было начато в 80-х годах. Электрофизиологические исследования L. Liem и соавт. (1987) показали, что пирме-нол может у части больных эффективно подавлять приступы устойчи-пой ЖТ и предотвращать ее воспроизведение. Минимальная концентрация препарата в плазме, обеспечивающая подавление 90% ЖЭ, варьирует от 0,6 до^1,4 мг/л. В 4—7% случаев проявляется проаритмичос-кий эффект пирменола.

ПОДКЛАСС 1В

Лидокаин (ксилокаин). После всасывания в желудочно-кишечном тракте лидокаина гидрохлорид инактиви-руется на 70—80% при первом прохождении через печень. Чтобы достигнуть терапевтической концентрации лидокаина в плазме (1,4— 6 мг/л), его дозу для приема внутрь нужно было бы увеличить в 4—5 раз, что неизбежно вызвало бы тяжелые

токсические реакции. Лидокаин вводят в основном внутривенно, иногда внутримышечно. При внутривенной инъекции объем распределения лидокаина в среднем равняется 1,3 л/кг, максимальный уровень препарата в плазме отмечается уже на 2-й минуте, а период его полураспределения составляет 7—10 мин. После инъекции 200—300 мг лидокаина в дельтовидную мышцу терапевтическая концентрация (3 мг/л) достигается в течение 10—15 мин, она удерживается 1 — 1,5 ч. Около 25—50% лидокаина связываются с белком плазмы агкислым гликопротеином. По мере возрастания концентрации лидокаина в плазме, его связь с белком понижается. Выведение лидокаина почти полностью обеспечивается метаболическими превращениями в печени. Менее 3% лидокаина удаляется с мочой в неизмененном виде.

У лиц с нормальной печенью клиренс лидокаина приближается к величине печеночного кровотока; после однократной внутривенной инъекции он равен 10—17 мл/(мин-кг), а период полувыведения—1,2—1,8 ч. Такие же показатели клиренса и периода полувыведения отмечаются и при капельном вливании лидокаина в течение 3—12 ч. Вливание продолжительное 12 ч (24—48—60 ч) сопровождается понижением клиренса на 35—50% и возрастанием концентрации препарата в плазме. Кумуляция наблюдается как у больных, так и у здоровых людей: она связана с ослаблением метаболизма лидокаина в печени. Ограничение печеночного кровотока у больных с застойной недостаточностью кровообращения (инфаркт миокарда) тоже вызывает понижение клиренса лидокаина. Этому же у таких больных способствуют 8-адреноблокаторы, уменьшающие сердечный выброс и объем печеночного кровотока, а также норадрена-лин, вызывающий сужение сосудов печени. Выведение лидокаина заметно ослабевает и у больных, имеющих выраженные изменения печени: период пояувыведения может удлинить-

ся в 3 раза. Во всех подобных случаях скорость внутривенного вливания лидокаина должна быть снижена, что позволит избежать чрезмерного возрастания его концентрации в плазме и интоксикации. По меньшей мере два метаболита лидокаина обладают фармакологической активностью; одному из них — моноэтил-глицину ксилидиду — свойствен как противоаритмический, так и токсический эффект; другой метаболит — глицин ксилидид — может усиливать судороги, вызываемые избытком лидокаина.

В терапевтической концентрации лидокаин in vitro не влияет на мембранный потенциал покоя предсерд-ных, желудочковых волокон и волокон Пуркинье; практически не замедляется проведение импульса. Если же возрастает концентрация лидокаина, то наступает ухудшение проводимости, особенно выраженное в клетках, в которых подавлен физиологический быстрый электрический ответ. Клетки с физиологическим медленным электрическим ответом не реагируют на терапевтические концентрации лидокаина. В отличие от препаратов подкласса IA, лидокаин укорачивает ПД волокон Пуркинье [Carmeliet E., Saikawa Т., 1982]. Предполагают, что ускорение реполяри-зации связано с блокированием входящего в клетку Na-тока в фазе 2 ПД [Colatsky Т., 1982]. В волокнах Пуркинье с нормальным автоматизмом лидокаин замедляет спонтанную ди-астолическую деполяризацию. При концентрациях, вызывающих этот эффект' не сказывается воздействие лидокаина ни на анормальный автоматизм, ни на автоматизм СА узла. Лидокаин устраняет задержанные постдеполяризации, вызванные дигиталисом. Наконец, лидокаин обладает способностью подавлять триггер-ньте ритмы в волокнах Пуркинье, индуцируемые ранними постдеполяризациями.

Препарат особенно эффективен при реципрокных (re-entry) ЖТ итпеми-ческой природы. СА узел, как упо-

миналось, слабо реагирует на терапевтические концентрации лидокаина в плазме. При синусовой бради-кардии у больных с нижним инфарктом миокарда введение лидокаина сопровождается даже некоторым учащением синусового ритма за счет ваголитического действия препарата. Однако большие дозы лидокаина могут вызвать угнетение СА узла и замедление СА проведения. В сердце с нормальной проводящей системой лидокаин практически не оказывает влияния на продолжительность интервалов Р—А, А—Н, Q—Т, комплекс QRS. Проведение через АВ узел мало меняется даже при выраженной АВ узловой (А—Н) блокаде. Заслуживают упоминания случаи, когда введение лидокаина при ТП способствовало улучшению АВ узловой проводимости и увеличению числа сокращений сердца до опасного предела.

Иначе реагирует на введение лидокаина система Гиса — Пуркинье: высокие концентрации препарата (а иногда и обычные) замедляют здесь движение импульса (удлинение интервала Н—V), особенно если уже имелись нарушения внутрижелудоч-ковой проводимости. Описаны редкие эпизоды полной дистальной АВ блокады, вызванной лидокаином. У больных с постоянной полной АВ блокадой введение лидокаина не приводит к угнетению замещающего водителя ритма из АВ соединения, однако замещающий идиовентрику-лярный центр может подавляться с развитием синдрома Морганьи — Адамса — Стокса (MAC). Если уровень лидокаина в плазме поддерживается в терапевтических границах, гемодинамические нарушения возникают редко. После внутривенной инъекции 100 мг препарата сердечный выброс и АД изменяются мало. Быстрое введение большой дозы лидокаина (200—500 мг) приводит к угнетению сократительности миокарда и снижению АД.

Хотя лидокаин рассматривается как достаточно безопасный препарат,

он ивогда вызывает токсические аффекты. Если внутривенную инт ек-цию лидокаина производить быстрее, чем за 2 мин, уровень лидокаина в плазме может превысить 5 мг/л, что ведет к тяжелым повреждениям ЦНС в виде судорог, парестезии, дезориентации, эйфории, тошноты. Эти симптомы интоксикации, вызванные однократной инъекцией препарата, обычно быстро исчезают. При длительном вливании лидокаина иногда появляются сонливость, головокружение, эпилептиформные припадки, психотические расстройства. Возрастание концентрации лидокаина до уровня>9 мг/л угрожает остановкой дыхания и комой. Угнетению ЦНС более подвержены больные старше 75 лет, а также лица, имеющие печеночные и почечные дисфункции. Относительные противопоказания к введению больших доз лидокаина: далеко зашедшая блокада ножек, резкое уменьшение МО сердца, глубокая артериальная гиио-тензия.

Тримекаин (мезокаин). Активное мостноанестезирующее средство — тримекаина гидрохлорид — по своим фармакокинетическим показателям очень близок к лидокаину. При струйном введении 80 мг тримекаина его период полураспределения в среднем равняется 8,3 мин; клиренс — 0,71 л/мин; период полу выведения — 2,8 ч [Пиотровский В. К. и др., 1982]. Противоаритмический эффект наступает быстро, но его продолжительность невелика (около 20 мин). Результаты сравнительного изучения активности лидокаина и тримекаина у больных ИБС с нарушениями желудочкового ритма указывают на некоторое преимущество первого [Орлов В. М. и др., 1981]. Все же триме-каин может успешно заменить лидо-каин в процессе лечения желудочковых тахиаритмий различного генеза [Генденштейн Э. И. и др., 1980]. В остром периоде инфаркта миокарда противоаритмический эффект тримекаина зарегистрирован у 76% больных [Камф Г. Г., 1987]. Тримекаин не

влияет достоверно на величины УО и МО сердца, не ухудшает внутриже-лудочковой проводимости [Камф Г. Г., 1982, 1987]. Побочные явления, вызываемые этим препаратом: несистемное головокружение, шум в ушах, слабость, чувство опьянения или ог-лушенности, онемение во рту и др.

Токаинид (тонокард). Создание то-каинида явилось итогом интенсивных попыток получить противоарит-мический препарат того же типа, что и лидокаин, который можно было бы принимать длительное время внутрь для лечения и профилактики желудочковых аритмий. Токаинида гидрохлорид быстро и почти полностью всасывается, его биодоступность достигает 95%. Объем распределения составляет 2,8 л/кг; максимальный уровень в плазме определяется между 60 и 90 мин; границы терапевтической концентрации лежат в пределах 5—19 мг/л; около половины препарата связывается с белками плазмы. Период полувыведения токаини-да у больных без нарушений функции почек в среднем равен 13 ч [Graffner С. el al., 1980]. Общий клиренс колеблется от 115 до 140 мл/мин. Около 40% удаляется с мочой в неизмененном виде, 25% дозы— в форме глюкуронового конъюгата — N-карбокситокаинида. В плазме находят 2 метаболита токаинида: глю-куронид и лактоксилидид. Они, по-видимому, мало влияют на лечебные и токсические эффекты токаинида.

По своим электрофизиологическим свойствам токаинид весьма напоминает лидокаин, укорачивая ПД и ЭРП волокон Пуркинье и замедляя их автоматизм [Rosen M., Wit A., 1983]. При внутривенном введении препарата происходят умеренное повышение ОПС и легкий подъем АД. У больных в первые сутки острого инфаркта миокарда после внутривенного введения токаинида несколько учащается синусовый ритм, понижается МО (*»—6%), возрастают ОПС (« + 10%) и диастолическое давление (~ + 5 %). Через 30— 45 мин все гемодинамические пока-

затели возвращаются к исходному уровню. Прием токаинида внутрь не отражается на функции сердца и системе кровообращения.

Токаинид показан больным с желудочковыми аритмиями, в основном тем, которые страдают хронической ИБС и перенесли инфаркт миокарда. Однако, подобно многим другим про-тивоаритмическим препаратам, он не предотвращает возникновение ФЖ при остром инфаркте миокарда и внезапную смерть у больных хронической ИБС, страдающих тяжелыми желудочковыми аритмиями.

Побочные реакции при дозировке токаинида 400 мг 3 раза в день встречаются редко. Более высокие дозы препарата могут вызывать преходящие симптомы, связанные с повреждением ЦНС (парестезии, атаксия, нечеткость зрения). Иногда появляются легкие желудочно-кишечные расстройства, а также небольшое повышение титра антиядерных антител. Сочетанное лечение больных токаи-нидом и дигиталисом протекает без дополнительных осложнений. Комбинация токаинида с пропранололом или с хинидиноподобными веществами усиливает противоаритмические эффекты, при этом можно использовать сниженные дозы препаратов. Токаинид может быть назначен больному, имеющему удлинение электрической систолы. Однако проаритмо-генное действие токаинида наблюдается в 10% случаев [Podrid P., 1983]. Препарат противопоказан при повышенной иммунологической активности и склонности к лейкопении.

Мексилетин (мекситил). Структурно сходный с лидокаином, мексиле-тина гидрохлорид быстро и хорошо всасывается. Однако этот процесс замедляется при инфаркте миокарда, а также на фоне действия обезболивающих наркотических средств, особенно морфия. Биодоступность препарата при приеме внутрь составляет 85%, эффективная терапевтическая концентрация в плазме лежит в пределах 0,5—2 мг/л; она достигается в течение 2—4 ч после приема 200—

400 мг и поддерживается на том же уровне, если больной продолжает принимать от 600 до 1000 мг мекси-летина в день. После внутривенной инъекции противоаритмическое действие проявляется уже через 4— 5 мин. Примерно 70% препарата связывается с белками плазмы. Период полувыведения у здоровых людей колеблется от 9 до 12 ч; он удлиняется у больных острым инфарктом миокарда до 18,6 ч. Препарат удаляется из организма в основном в результате метаболизма в печени; почечный клиренс в среднем равен 49 мл/мин. Лишь около 10% принятого внутрь мексилетина выводится в течение 72 ч в неизмененном виде с мочой, однако при понижении рН мочи до 5 почечная экскреция возрастает до 40-60% [Ronfeld R. et al., 1980].

В электрофизиологических реакциях мексилетин тоже весьма сходен с лидокаином. Уменьшение Утах фазы О ПД сопровождается замедлением скорости проведения импульса; ПД и ЭРП волокон Пуркинье укорачиваются, их автоматизм тормозится, последнее в основном связано со смещением порогового потенциала к более положительному уровню. Препарат не воздействует на клетки с медленным электрическим ответом, подавляет вызванную дигиталисом триггерную активность [Rosen M., Wit A., 1983]. После внутривенной инъекции 200—250 мг мексилетина за 5 мин и последующего его вливания со скоростью 60—90 мг/ч не происходит изменений автоматизма СА узла, скорости СА проведения и реф-рактерности мышцы предсердий. Скорость проведения в АВ узле и его ЭРП тоже не претерпевают существенных сдвигов. Интервал Н—V не меняется либо несколько удлиняется (в '/з случаев). В терапевтических дозах мексилетин не оказывает отрицательного влияния на кардиогемо-динамику. D. Jewitt (1980) не обнаружил каких-либо заметных признаков ослабления миокарда у больных, принимавших внутрь мексилетин в течение 3 мес.

Как лидокаину и токаиниду, мек-силетину присуще особенно сильное противоаритмическое действие при расстройствах желудочкового ритма у больных в остром периоде инфаркта миокарда, при хронической ИБС, аритмиях, связанных с реваскуляри-зацией ранее ишемизированного миокарда и т. д. [Кипшидзе Н. Н., 1980; Бобкова В. И. и др., 1981; Куликова А. Г. и др., 1981; Литвицкая П. Ф. и др., 1981; Смоленский В. С. и др., 1585; Адамян К. Г. и др., 1987; Kim S. et si., 1986]. Значительным препятствием для широкого и длительного применения мексилетина являются вызываемые им токсические эффекты. Они возникают почти у 65% больных (особенно тогда, когда его концентрация в плазме превышает 2 мг/л); более тяжелые осложнения регистрируются у 35% больных; у 19% больных приходится прерывать лечение. В основном наблюдаются патологические отклонения со стороны ЦНС: нистагм, тре-мор, тошнота, рвота, судороги, атаксия, головокружение. Описаны сердечно-сосудистые нарушения: артериальная гипотензия, остановка СА узла, СА блокада; аритмогенное действие— в 7% случаев.

Дифенин (дифенилгидантоин натрий, фенотоин, дилантин). С 1938 г. используется как противосудорожное средство при эпилепсии; в 50-х годах была показана эффективность этого препарата для лечения ЖТ. При приеме внутрь фенотоин медленно, но почти полностью всасывается. Обменные превращения он претерпевает в печени, где его метаболиты связываются с глюкуроновой кислотой и поступают с желчью в кишечник. Основная часть метаболитов вновь ре-абсорбируется в кровь и выделяется с мочой (от 50 до 76% введенной дозы); с мочой экскретируется до 5% неизмененного препарата. В плазме 93% фенотоина связывается с белками. После однократного приема внутрь 400 мг фенотоина максимальный его уровень в плазме (2—5 мг/л) достигается в среднем к 8 ч (от 3 до

12 ч) с падением концентрации на 50% к 18—24 ч. При систематическом приеме в дозе 400 мг в день устойчивая терапевтическая концентрация (10—12 мг/л) устанавливается только к 6—12-му дню. 90% аритмий, чувствительных к фенотоину, подавляются при его концентрации в плазме ниже 18 мг/л. Период полувыведения препарата составляет 22-24ч.

Электрофизиологические   эффекты фенотоина зависят от: прямого влияния на клеточные мембраны; воздействия   на   ЦНС   и   периферические нервные  структуры [Аничков С. В., 1953;   Заводская  И.  С.,  1953];  концентрации ионов К+ во внеклеточной среде. Подобно лидокаину, фенотоин заметно ускоряет процесс реполяри-зации,  укорачивая ПД и ЭРП в волокнах Пуркинье. Скорость спонтанной  диастолической   деполяризации замедляется в волокнах  Пуркинье в большей мере, чем в СА узле. Препарат подавляет анормальный автоматизм  и  задержанные постдеполяризации, вызываемые в волокнах Пур кинье дигиталисом. Кроме того, фенотоин обладает способностью понижать Vmax и амплитуду ПД  в поврежденных   волокнах   Пуркинье,  у которых быстрый электрический ответ сменяется на медленный. У больных фенотоин в терапевтических дозах не меняет либо ускоряет АВ узловое   проведение,   ФРП   А В   узла укорачивается,     интервал    Р—R    и комплекс QRS не претерпевают изменений, интервал Q—Т заметно укорачивается.  У   дигитализированных больных, имеющих удлинение интервала Р—R, препарат может восстановить нормальное время АВ проведения. При внутривенном введении отмечается некоторое увеличение коронарного кровотока; частота сокращений сердца практически не меняется; МО   сердца   остается   на   исходном уровне либо слегка понижается; может возникнуть легкая преходящая артериальная гипотензия. При приеме препарата внутрь гемодинамиче-ские сдвиги мало заметны.

Основным показанием для назначения фенотоина является дигита-лисные токсические аритмии, особенно желудочковые. Известны трудности, встречающиеся при лечении этих аритмий. Сердечные гликозиды выводятся медленно (дигоксин за первые сутки — на 38 %, дигиток-син — на 10%), и одна их отмена оказывается недостаточной для ликвидации тяжелых, иногда фатальных аритмий. Между тем особенно важно провести активное лечение дигита-лисной интоксикации в первые Здня. Имеющийся в распоряжении врача выбор лекарственных средств невелик. Пропранолол эффективен, но иногда он вызывает или усиливает артериальную гипотензию. Кроме того, этот препарат противопоказан больным, имеющим заболевания бронхов и легких. Электрическая кар-диоверсия опасна, поскольку она может спровоцировать ФЖ (см. гл. 5). В этих условиях фенотоин должен рассматриваться как препарат выбора. После внутривенной инъекции 250 мг препарата (в 5 мл изотонического раствора натрия хлорида) за 3—5 мин с повторением той же дозы через 5—10 мин (если возникает необходимость). ЖЭ и ЖТ, вызванные избытком дигиталиса, исчезают у 90% больных в течение 5 мин, диги-талисные наджелудочковые аритмии подавляются у 53%. В среднем эффективность фенотоина при аритмиях этого рода составляет 62%. При нарушениях ритма недигиталисного происхождения успех достигается лишь в 4% случаев [Rosen M. et al., 1983]. Существует мнение, что само по себе удачное противоаритмическое лечение служит подтверждением ди-гиталисной природы аритмии. Вероятно, фенотоин следует использовать и для профилактики аритмий у лиц с повышенной чувствительностью к сердечным гликозидам. Правда, у детей активность фенотоина при неди-гиталисных желудочковых аритмиях выше, чем у взрослых.

К   побочным   реакциям,   вызываемым фенотоином, относятся, прежде

всего, изменения со стороны ЦНС: расстройства сна, головокружение, нистагм, нарушения координации, тошнота. У отдельных больных появляются эозинофилия, артралгия, гипертрофия десен, артериальная гипо-тензия. Вещества, замедляющие метаболизм фенотоина, могут способствовать более быстрому повышению его концентрации в плазме и развитию интоксикации (дикумарин, бута-дион, гидразид изоникотиновой кислоты и др.). Барбитураты, напротив, ускоряют обмен фенотоина, и в результате его фармакологическое действие понижается. Фенотоин противопоказан пожилым больным с сердечной недостаточностью, А В блокадой высокой степени, выраженной синусовой брадикардией, при беременности.

Априндин (фибоцил). По структуре напоминает новокаинамид, лидо-каин и пропранолол; хорошо всасывается; его биодоступность — 70— 80%. Эффективная концентрация в плазме, при которой подавляется желудочковая экстрасистолия, колеблется от 1 до 2 мг/л. Такая концентрация достигается при приеме внутрь 100—150 мг априндина. Однако полный противоаритмический эффект препарата не проявляется в течение первых нескольких дней, несмотря на введение насыщающей дозы [Singh В., Mandel W., 1980]. Период полувыведения у здоровых людей — от 22 до 30 ч, у больных острым инфарктом миокарда он удлиняется в среднем до 50 ч. Почечная экскреция неизмененного препарата не превышает 2% от принятой внутрь дозы [Ronfeld R., 1980]. Электрофизиологические эффекты априндина сходны с эффектами лидокаина, хотя они выражены интенсивнее. Препарат угнетает транзиторную деполяризацию, вызываемую в волокнах Пуркинье ацетилстрофантидином. У человека априндин тормозит автоматизм СА узла, может удлинять ЭРП, ФРП АВ узла, интервалы А—Н, Н—V, ЭРП желудочков; комплекс QRS расширяется. В общем, априндин способен за-

медлять проведение импульса во всех тканях сердца, включая ДП при синдроме WPW. При введении больным внутривенно 100—140 мг априндина отмечаются умеренное ослабление сократительности миокарда и понижение систолического давления.

Основные показания к назначению априндина: желудочковые аритмии; реципрокные ПТ при синдроме WPW; фибрилляция (ФП) и трепетание предсердий (ТП) при синдроме WPW; дигиталисные токсические аритмии. Побочные реакции возникают часто; легкие неврологические нарушения отмечаются при превышении концентрации 2 мг/л (тремор рук), затем появляются головокружение, атаксия, диплопия, сонливость, судороги. Априндин изредка вызывает холестаз с желтухой. Препарат не следует назначать больным с АВ блокадами II—III степени, блокадами ножек пучка Гиса, заболеваниями печени, эпилепсией, а также при беременности. Аритмогенное действие — л 3% случаев.



Страница: | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 |

Оцените книгу: 1 2 3 4 5

Добавление комментария: