Название: Аритмии сердца - М.С. Кушаковский

Жанр: Медицина

Рейтинг:

Просмотров: 1341

Страница: | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 |



ПРЕПАРАТЫ КЛАССА IV

Верапамил (изоптин, финоптин) — синтетический дериват   папаверина. Верапамил быстро и почти полностью всасывается    (^=90%),   однако   его биодоступность  при приеме   внутрь низка,  составляя в среднем 19%   от дозы, введенной внутривенно. Вскоре после всасывания в кишечнике вера-памил интенсивно разрушается в печени, в результате его эффективная доза для приема  внутрь в  8—10— 15 раз превышает внутривенную дозу. Пик концентрации верапамила в плазме  после  однократного   приема зависит   от   лекарственной    формы препарата.   Размельченные,   растворенные в воде 2 таблетки (80 мг) дают  максимум   концентрации между 30-й и 45-й минутами; целые 3 таблетки (120 мг) вызывают максимальную концентрацию препарата позже: между   1—2-м часом [Rose J. et  al., 1986].  При внутривенной инъекции 10 мг верапамила за 5 мин пик концентрации отмечается сразу же после окончания инъекции (69,9 мкг/л), к 30 мин она понижается в 2 раза. Противоаритмическое  действие  препарата проявляется  в течение первых минут. Около 90% циркулирующего в плазме верапамила связывается с белками. Объем его распределения колеблется от 4,2 до 5,5 л/кг; общий   клиренс   при   внутривенном «ведении в  среднем равен  11,8 мл/ (мин-кг).    Период    полувыведения при однократном приеме верапамила внутрь в  среднем составляет почти 5 ч. Введенный внутривенно препарат имеет очень короткий период полувыведения, так что его эффект почти полностью   исчезает   через   10— 15 мин. Заболевания печени заметно понижают общий клиренс верапамила и удлиняют его период полувыведения. Норверапамил — основной метаболит  верапамила, его  обнаруживают в плазме только при введении препарата внутрь. В равновесном состоянии концентрации верапамила и норверапамила   в  плазме  примерно равны.   Хотя   норверапамилу   тоже

присуща фармакологическая активность, она ниже, чем у верапамила. Метаболиты верапамила выводятся с мочой и желчью, в моче присутствует лишь около 3% неизмененного препарата [Dominic J. et al., 1981; McAllister R., Kirsten E., 1982].

Главная        фармакодинамическая особенность    верапамила,   отличающая его от многих других противо-аритмических средств, состоит в способности  активно  блокировать  медленные   Са,   Са—Na   и   Na   каналы мембраны [Sperelakis N., 1988]. Более интенсивно блокирует  Са++ каналы L(—) изомер    верапамила,   чем   его Д (+) изомер;    последний    активнее блокирует   Na+   каналы   [Levy    M., 1989].   Благодаря   этому   верапамил тормозит Vmax фазы О ПД и его амплитуду клеток с медленным электрическим ответом. К их числу относятся клетки СА и АВ узлов, а также поврежденные (гипополяризованные) волокна  миокарда   предсердий,  желудочков и волокна Пуркинье.  В АВ узле наиболее восприимчивы к вера-памилу клетки зон N и А—N; препарат оказывает слабое воздействие на зону N—H [Rosen M., Wit A., 1983]. Верапамил     укорачивает     длительность ПД клеток с медленным электрическим   ответом   (влияние  на   К-проводимость), но при этом удлиняет их  ЭРП,  поскольку инактивиро-ванные  медленные   каналы   восстанавливаются с некоторой задержкой. Иначе реагируют на верапамил клетки с быстрым   электрическим ответом. Хотя его местноанестезирующее действие в 1,6 раз больше, чем у новокаина, в терапевтических концентрациях он не оказывает влияния на Vmax фазы О ПД нормальных пред-сердных,   желудочковых  волокон  и волокон Пуркинье. Только при очень высоких концентрациях  верапамила здесь может  происходить   торможение Vmax. Препарат угнетает физиологический   автоматизм   клеток   СА узла   и   АВ   соединения,   а   также-анормальный автоматизм, возникающий  в  предсердных,  желудочковых волокнах и волокнах Пуркинье, у ко-

торых мембранный потенциал снижен до —40, —60 мВ. Верапамилу присуща способность подавлять триг-герную активность, связанную с ранними и задержанными постдеполяризациями (при токсической дигитали-зации, избытке катехоламинов, ишемии миокарда). Экспериментальные данные показывают, что верапамил может предотвращать некоторые ише-мические аритмии путем улучшения проводимости в миокарде и уменьшения различий между эндо- и эпи-кардиальной рефрактерностгао [Ki-mura Sh. et al., 1987]; он также способен повышать порог ФЖ — в большей мере L (—) изомер.

Результаты клинического изучения верапамила соответствуют экспериментальным данным. В обычных дозах препарат несколько замедляет синусовый ритм и АВ узловое проведение с удлинением интервалов А—Н и Р—R. Увеличивается продолжительность ЭРП и ФРП АВ узла, не меняется внутрипредсердное и внут-рижелудочковое проведения (интервалы Р—А, Н—V, Q—Т, комплекс QRS). Скорость антероградного и ретроградного проведения и рефрак-терность в ДП тоже в большинстве случаев не изменяются. При внутривенной инъекции 10 мг верапамила через 3—5 мин отмечаются: возрастание конечно-диастолического давления (КДД) в левом желудочке (небольшой отрицательный инотроп-ный эффект), понижение ОПС и АД. После 10 мин эти гемодинамические сдвиги исчезают или заметно ослабевают. По данным J. Neikkila и М. Nieminen (1984), у больных острым инфарктом миокарда отрицательный инотропный эффект верапамила перекрывается уменьшением постнагрузки, так что УО и МО сердца не понижаются, а сократительная сила левого желудочка может даже возрастать.

Трудно переоценить значение верапамила для лечения наджелудоч-ковых аритмий, в особенности приступов АВ реципрокной тахикардии. Препарат эффективен в регулирова-

нии ритма при ФП, а также при некоторых особых формах ШТ. Верапамил в основном хорошо переносится больными. Побочные реакции возникают примерно у 9% больных, длительно принимающих препарат. Сердечно-сосудистые нарушения регистрируются у 3,7% больных (СА и АВ блокады, преходящая асистолия, артериальная гипотензия, нарастание сердечной недостаточности), желудочно-кишечные расстройства — у 2,2% больных (запоры, тошнота), реакции со стороны ЦНС — тоже у 2,2% больных (головная боль, головокружение). Верапамил не следует назначать больным с СССУ, артериальной гипотензией (систолическое давление^100 мм рт. ст.), тяжелой застойной недостаточностью кровообращения, при ФП у больных с синдромом WPW. У больных с циррозом печени внутривенную дозу верапамила понижают на 50%, дозу для приема внутрь —на 80% [Ве-net L., 1985]. В основном нежелательны сочетания верапамила с fi-адрено-блокаторами. Необходимо избегать внутривенного введения верапамила в течение ближайших 24—48 ч после лечения хинидином или новокаи-намидом (возможна асистолия). Верапамил понижает почечный и печеночный клиренс дигоксина, что создает угрозу интоксикации (см. стр. 477). Риск передозировки значительно ниже при сочетании дигитоксина и верапамила.

Дилтиазем (кардил). Всасывается на 95%; его биодоступность — 44%; период полувыведения в среднем равен 3 ч; основной метаболит — деа-цетилдилтиазем; клиренс при внутривенном введении—11,5 мл/(мин-кг); связывание с белками плазмы — 78%; объем распределения—5,3 л/кг; с мочой выделяется 4% неизмененного препарата [Benet L., 1985]. Действие препарата проявляется при его концентрации около 95 мг/л. Подобно верапамилу дилтиазем в изолированных сердечных волокнах тормозит (блокирует) медленный входящий Са-ток, и этот эффект зависит от кон-

центрации препарата. При очень высокой концентрации добавляется частичное блокирование быстрых Na каналов, что свойственно и верапамилу. Дилтиазем слегка укорачивает фазу 2 ПД и общую его продолжительность. У больных комплекс QRS и интервал Q—Т не меняются. Главные «объекты» воздействия дилтиазема — СА узел, где тормозится образование импульса, и АВ узел, в котором замедляется проводимость (удлинение интервалов А—Н и Р—R). Отрицательный инотропный эффект выражен у дилтиазема заметно меньше, чем у верапамила, что следует считать важным преимуществом первого. Поскольку дилтиазем мало изменяет гемодинамику, его сочетание с пропранололом не опасно для больных, не имеющих выраженных повреждений левого желудочка. Кроме того, дилтиазем слабо взаимодействует с дигоксином, (в отличие от верапамила), т. е. почти не вызывает его накопления в плазме [Rocha P. et la., 1986]. Для профилактики и лечения наджелудочковых аритмий дилтиазема гидрохлорид назначают: внутрь в дозах 30 мг 3—4 раза в день (таблетка — 30, 60, 120 мг), внутривенно из расчета 0,075—0,15 мг/кг (ампулы по 20 мг). Препарат не показан больным с острой сердечной недостаточностью, кардиогенным шоком, выраженной артериальной гипотензией, с СССУ, АВ блокадами, беременным женщинам.

Бепридил. Сравнительно новый препарат, которому присущи все свойства традиционных антагонистов Са. Однако он отчетливо вызывает дополнительные фармакологические эффекты, воздействуя на быстрые Na каналы и, возможно, на К каналы. В известном смысле бепридил объединяет в себе качества противоаритми-ческих средств IV, I и, по-видимому. III класса. Соответственно угнетается Vmax и увеличивается рефрактер-ность в миокардиальных сократительных волокнах и в волокнах Пур-кинье. У больных происходит удлинение интервалов А—Н, Н—V (в не-

большой степени), Q—Ткорр-, ЭРП в предсердиях, желудочках, АВ узле и в ДП [Schwartz A. et al., 1985]. Комплекс QRS расширяется незначительно. Бепридила гидрохлорид устраняет у больных приступы АВ реци-прокной узловой тахикардии с такой же частотой, как и верапамил. В дозе 500 мг он предотвращает воспроизведение этих тахикардии почти у 71% больных, а также подавляет приступы ЖТ в 65% случаев [Ргу-stowsky E., 1985]. Имеются данные о предотвращении бепридилом дигита-лисных токсических аритмий.

Препарат обладает рядом выгодных фармакокинетических характеристик: он почти полностью всасывается, и его период полувыведения составляет в среднем 33 ч. Благодаря столь длинному периоду полувыведения его принимают 1 раз в день (от 200 до 600 мг); внутривенно его вводят в дозе 2 мг/кг. У больных, страдающих циррозом печени, дозу бепридила можно не снижать. Бепридил замедляет синусовый ритм, понижает ОПС и усиливает коронарный кровоток. Удлинение интервала Q—Т может сопровождаться про-аритмогепным эффектом.

В заключение необходимо, хотя бы кратко, суммировать данные об аритмогенном (проаритмо-генном) действии противоарит-мических препаратов, которое нельзя отождествлять с их «побочным действием», поскольку первое является прямым следствием электрофизиологических эффектов. Еще несколько лет назад казавшиеся курьезом, эти реакции тщательно изучаются в последние годы, поскольку выяснилось, что они (в основном желудочковые аритмии) встречаются в 1 —10—12% случаев применения противоаритми-ческих средств и могут быть причиной внезапной аритмической смерти больных [Сметнев А. С. и др., 1987; Morganroth J. et al., 1987; Slater W. et al., 1988; Zipes D., 1988; Brugada P., Wellens H., 1989]. Важно подчерк-

нуть, что у большинства больных подобные эффекты не связаны с передозировкой препаратов (возникают при сохранении их терапевтической концентрации в плазме крови).

Проаритмия — это усиление уже имеющейся аритмии или возникновение новой под воздействием проти-воаритмических препаратов.

Механизмы этого явления неоднородны и все еще слабо исследованы. Часто — это следствие вызываемой препаратами неравномерности репо-ляризации и соответственно — усиления дисперсии рефрактерности миокарда, проявляющейся, в частности, в удлинении интервалов Q—Т, J—Т и комплекса QRS (более свойственно веществам I и III противоаритмиче-ских классов). С теоретических позиций, замедление проводимости без изменения рефрактерности может при благоприятных обстоятельствах способствовать возникновению re-entry (препараты подкласса 1C) [Bajaj A. et al., 1989]. Иногда имеет значение возникновение под воздействием препаратов триггерной активности (сердечные гликозиды, новокаин-амид) . Еще один аритмогенный механизм связан с ваголитическими реакциями, более свойственными дизопи-рамиду и особенно проявляющимися у больных с повышенным тонусом блуждающего нерва. Бретилий, напротив, способен вызывать (при определенных условиях) желудочковые аритмии за счет интенсивного выделения катехоламинов. Большое значение для аритмогенных эффектов противоаритмических препаратов имеет фоновое состояние: гипокалие-мия и гипомагнезиемия (например, после введения диуретинов), дигита-лизация и другое предшествующее лечение, повреждения миокарда (перенесенный инфаркт миокарда), низкая ФВ. У больных с ФВ<35% риск возникновения или утяжеления аритмий в 2 раза выше, чем у тех, у кого ФВ>35%.

Поскольку тахиаритмиям сердца присуща выраженная спонтанная вариабельность и их усиление может

не иметь связи с лечением, предлагается комплекс признаков (критериев), подтверждающих аритмоген-ность противоаритмических препаратов:

— увеличение в 4 раза за 1 ч числа ЖЭ у больных с острым инфарктом миокарда (в периоде от его начала до 4—6-й недели заболевания);

— у больных с хронической ИБС и другими заболеваниями сердца увеличение числа ЖЭ за 1 ч в 10 раз, если в исходном периоде их было от 1 до 50 в 1 ч; в 5 раз — при исходном количестве от 51 до 100 в 1 ч; в 4 раза — при исходном количестве от 101 до 300 в 1 ч; в 3 раза — при исходном количестве >300 в 1 ч (для этого требуется холтеровское мониториро-ваниеЭКГ);

— возникновение ранее отсутствовавших у больного тахиаритмий (ЖТ), вызывающих гемодинамиче-ские расстройства, не связанные с какими-либо другими причинами; прежде всего имеются в виду: а) полиморфная ЖТ, связанная с удлинением интервала Q—Т (препараты подкласса IA); б) непрекращающаяся мономорфная ЖТ с очень широкими комплексами QRS — «синусоидальная» (препараты подкласса 1C) [Le-vine J. et al., 1989].

— учащение приступов тахикардии и увеличение ее темпа;

— переход неустойчивой пароксиз-мальной тахикардии (ЖТ) в устойчивую либо превращение пароксиз-мальной тахикардии в хроническую (постоянно-возвратную);

— более легкое возникновение тахиаритмий при физической нагрузке по сравнению с исходным периодом;

— более быстрое воспроизведение ЖТ при ЭФИ, чем до лечения;

— затруднения при электроимпульсной терапии (ЭИТ) за счет понижения порога фибрилляции, т. е. повышение порога электрической де-фибрилляции (иногда при введении кордарона или лидокаина) [Echt D. et al., 1989].

— трудности в осуществлении ЭКС вследствие повышения порога кар-

 

100

 

диостимуляции (случается при воздействии пропранолола, верапамила, новокаинамида, хинидина, флекаи-нида).

При аритмогенных эффектах отменяют соответствующий препарат и заменяют его другим, что часто дает нужный результат, либо применяют новый вид лечения на более благо-



Страница: | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 |

Оцените книгу: 1 2 3 4 5

Добавление комментария: